Rintasyövän kemoprevention SOM230:lla, IGF-I-toiminnan estäjällä

Ductal carcinoma in situ (DCIS) on invasiivisen rintasyövän suora esiaste, ja se on myös merkki invasiivisen syövän kehittymisen lisääntymisestä ipsilateraalisessa ja kontralateraalisessa rinnassa. Leikkausta ja sädehoitoa käytetään DCIS:n hoitona, ja myöhempi antiestrogeenihoito on vähentänyt tehokkaasti invasiivisen rintasyövän esiintymistä DCIS-potilailla. Valitettavasti antiestrogeenihoidolla on mahdollisia sivuvaikutuksia ja toksisuutta. Tutkijoilla on tietoja, jotka viittaavat siihen, että IGF-I:n toiminnan estäminen rinnassa on tehokkaampaa kuin antiestrogeenit, mikä lisää toiveita, että se voisi olla riittävän tehokas yksinään hoitona. Pasireotidi on somatostatiinianalogi, joka estää maitorauhasen kehittymistä estämällä IGF-I:n toimintaa suoraan maitorauhasessa ja myös epäsuorasti aiheuttamatta vaihdevuosien oireita ja merkkejä. Koska sekä estrogeeni (E2) että progesteroni (P) vaativat IGF-I:tä toimiakseen, osa pasireotidin estävästä vaikutuksesta estää estrogeenin vaikutuksen. Tutkijoilla on tietoja, jotka osoittavat, että IGF-I:llä on myös suoria steroidihormoneista riippumattomia vaikutuksia rintaan. Yksi esimerkki on, että IGF-I:llä on suora stimuloiva vaikutus rintarauhasen kehitykseen E2:n puuttuessa. Lisäksi IGF-I:llä on vaikutuksia ER-negatiivisiin kasvainsolulinjoihin, jotka voidaan kumota IGF-I-estämisellä. Jos pasireotidi estäisi sekä IGF-I:n E2-peräisiä että E2-liittymättömiä vaikutuksia, se olisi todennäköisesti tehokkaampi kuin antiestrogeenit. Alustavat tiedot rotista osoittavat, että pasireotidi voi ainakin täysin korvata tamoksifeenin. Sen määrittämiseksi, oliko pasireotidilla aktiivisuutta naisilla, joilla oli suuri riski sairastua rintasyöpään, samanlaista kuin rotilla havaittuja vaikutuksia, tutkijoille myönnettiin DOD Synergistic Idea -apuraha. Näiden tietojen odotetaan julkaistavan pian.

Tutkijat aikovat laajentaa tätä työtä selvittääkseen periaatteessa, onko pasireotidilla potentiaalia hoitaa DCIS:ää. Tutkijat suunnittelevat hoitavansa 24 naista, joilla on alhainen (8), keskiaste (8) ja korkea (8) ER-positiivinen DCIS-kasvain. Tutkijat arvioivat sen vaikutusta apoptoosiin, solujen lisääntymiseen, angiogeneesiin, ER:ään ja PR:ään sekä IGF-IR:n ja IRS-1:n fosforylaatioon ennen 20 päivän pasireotidihoitoa ja sen jälkeen ydinbiopsiassa verrattuna kirurgisiin leikkausnäytteisiin. Nämä päätepisteet mitataan spesifisellä immunohistokemialla. Samanaikaisesti tutkijat määrittävät, vähentääkö IGF-I:n estäminen angiogeneesiä DCIS:ssä käyttämällä dynaamista kontrastia tehostettua MRI:tä (DCE-MRI) 3,0 Teslassa mammografian lisäksi. Tämä MRI-tekniikka pystyy havaitsemaan varhaisia ​​muutoksia neoangiogeneesissä, jotka liittyvät invasiivisiin rintasyöpään ja DCIS:ään. Pasireotidin pitäisi teoriassa estää angiogeneesiä näillä naisilla, kuten se tekee hiirillä. DCE-MRI voi myös osoittaa muutoksia kasvaimen tilavuudessa, morfologisissa ja kineettisissä ominaisuuksissa. Kuvantaminen toimii lisätoimenpiteenä hoitovasteen seurannassa. Tulokset korreloidaan patologian ja immunohistokemiallisten päätepisteiden kanssa.

Aikaisemmassa työssämme tutkijat totesivat, että verensokeri nousi varhain pasireotidin aloittamisen jälkeen, mutta muiden työ on osoittanut, että tämä sivuvaikutus kestää vain useita viikkoja. Tutkijat havaitsivat, että insuliinitasot (johtuen pasireotidin vaikutuksesta β-soluihin) alkoivat nousta hoidon 10. päivänä. Siksi hoitojakson pidentäminen 10 päivästä 20 päivään potilaiden päivittäisellä seurannalla mahdollistaa sen, että voimme varmistaa, että pasireotidiin liittyvä varhainen kohonnut glukoosi on vain tilapäistä. Toinen sivuvaikutus on verenkierrossa olevien IGF-I-tasojen väheneminen. Teoriassa tämä voi johtaa kehon muutoksiin, jotka liittyvät kasvuhormonin puutteeseen (GHD). Vaikka tamoksifeeni ja raloksifeeni myös alentavat seerumin IGF-I:tä, eivätkä sitä käyttävät naiset yleensä valittaa GHD:n oireista, tämä on asia, jota on tutkittava tarkemmin. Jos pasireotidin todetaan kuitenkin olevan tehokas DCIS:n hoidossa, hyöty on todennäköisesti suurempi kuin riskit.