Chemioprevenzione del cancro al seno mediante SOM230, un inibitore dell'azione IGF-I

Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è un precursore diretto del carcinoma mammario invasivo ed è anche un marker di una maggiore possibilità di sviluppare un carcinoma invasivo nel seno omolaterale e controlaterale. La chirurgia e la radioterapia sono utilizzate come trattamento per DCIS e il successivo trattamento con antiestrogeni è stato efficace nel ridurre l'insorgenza di carcinoma mammario invasivo nei pazienti con DCIS. Sfortunatamente, il trattamento con antiestrogeni comporta potenziali effetti collaterali e tossicità. I ricercatori hanno dati che suggeriscono che l'inibizione dell'azione dell'IGF-I nel seno sarà più efficace degli antiestrogeni, alimentando la speranza che possa essere abbastanza efficace da essere utilizzata da sola come trattamento. Il pasireotide è un analogo della somatostatina che impedisce lo sviluppo mammario inibendo l'azione dell'IGF-I direttamente nella ghiandola mammaria e anche indirettamente, senza causare sintomi e segni della menopausa. Poiché sia ​​l'estrogeno (E2) che il progesterone (P) richiedono l'IGF-I per agire, parte dell'effetto inibitorio del pasireotide è sulla prevenzione dell'azione dell'estrogeno. I ricercatori hanno dati che indicano che l'IGF-I ha anche azioni dirette sul seno che sono indipendenti dagli ormoni steroidei. Un esempio è che l'IGF-I ha un effetto stimolante diretto sullo sviluppo mammario in assenza di E2. Inoltre, l'IGF-I ha effetti sulle linee cellulari tumorali ER-negative che possono essere invertiti dall'inibizione dell'IGF-I. Se il pasireotide inibisse sia gli effetti E2 correlati che E2 non correlati dell'IGF-I, sarebbe probabilmente più efficace degli antiestrogeni. Dati preliminari nei ratti mostrano che il pasireotide, come minimo, può sostituire completamente il tamoxifene. Per determinare se il pasireotide avesse attività nelle donne ad alto rischio di cancro al seno, simili a quelle osservate nei ratti, i ricercatori hanno ricevuto una sovvenzione DOD Synergistic Idea. Questi dati dovrebbero essere riportati presto.

I ricercatori hanno in programma di espandere questo lavoro per determinare in linea di principio se il pasireotide ha il potenziale per trattare il DCIS. Gli investigatori hanno in programma di trattare 24 donne, con tumori DCIS ER-positivi di basso grado (8), grado intermedio (8) e alto grado (8). Gli investigatori valuteranno il suo effetto su apoptosi, proliferazione cellulare, angiogenesi, ER e PR e fosforilazione di IGF-IR e IRS-1 prima e dopo 20 giorni di trattamento con pasireotide nella biopsia del nucleo rispetto ai campioni di escissione chirurgica. Questi endpoint saranno misurati mediante immunoistochimica specifica. Allo stesso tempo, i ricercatori determineranno se l'inibizione dell'IGF-I ridurrà l'angiogenesi nel DCIS utilizzando la risonanza magnetica potenziata con contrasto dinamico (DCE-MRI) a 3,0 Tesla, oltre alla mammografia. Questa tecnica di risonanza magnetica è in grado di rilevare i primi cambiamenti della neo-angiogenesi associati a tumori mammari invasivi e DCIS. Il pasireotide dovrebbe teoricamente inibire l'angiogenesi in queste donne, come avviene nei topi. La DCE-MRI può anche mostrare cambiamenti nel volume del tumore, nelle caratteristiche morfologiche e cinetiche. L'imaging servirà come misura aggiuntiva per monitorare la risposta al trattamento. I risultati saranno correlati con la patologia e gli endpoint immunoistochimici.

Nel nostro lavoro precedente i ricercatori hanno notato che c'era un aumento della glicemia subito dopo l'inizio del pasireotide, ma il lavoro di altri ha indicato che questo effetto collaterale dura solo diverse settimane. I ricercatori hanno scoperto che i livelli soppressi di insulina (dovuti all'effetto del pasireotide sulle cellule beta) hanno cominciato ad aumentare dal giorno 10 del trattamento. Pertanto, l'estensione del periodo di trattamento da 10 a 20 giorni con il monitoraggio quotidiano dei pazienti ci consentirà di accertarci che il glucosio elevato precoce associato al pasireotide sia solo temporaneo. Un altro effetto collaterale è la riduzione dei livelli circolanti di IGF-I. Teoricamente, questo potrebbe portare a cambiamenti del corpo associati al deficit dell'ormone della crescita (GHD). Anche se il tamoxifene e il raloxifene riducono anche l'IGF-I sierico e le donne che lo assumono di solito non lamentano sintomi di GHD, questo è un problema che deve essere ulteriormente approfondito. Tuttavia, se il pasireotide risultasse efficace nel trattamento del DCIS, il beneficio supererebbe probabilmente il rischio.