Quimioprevención del cáncer de mama por SOM230, un inhibidor de la acción de IGF-I

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es un precursor directo del cáncer de mama invasivo y también es un marcador de una mayor probabilidad de desarrollar cáncer invasor en la mama ipsolateral y contralateral. La cirugía y la radioterapia se utilizan como tratamiento para DCIS y el tratamiento posterior con antiestrógenos ha sido eficaz para reducir la aparición de cáncer de mama invasivo en pacientes con DCIS. Desafortunadamente, el tratamiento con antiestrógenos conlleva efectos secundarios y toxicidades potenciales. Los investigadores tienen datos que sugieren que la inhibición de la acción de IGF-I en el seno será más eficaz que los antiestrógenos, lo que genera esperanzas de que podría ser lo suficientemente eficaz como para ser un tratamiento independiente. Pasireotide es un análogo de la somatostatina que previene el desarrollo mamario al inhibir la acción del IGF-I directamente en la glándula mamaria y también indirectamente, sin causar síntomas y signos menopáusicos. Dado que tanto el estrógeno (E2) como la progesterona (P) requieren IGF-I para actuar, parte del efecto inhibidor de la pasireotida es la prevención de la acción del estrógeno. Los investigadores tienen datos que indican que el IGF-I también tiene acciones directas sobre el seno que son independientes de las hormonas esteroides. Un ejemplo es que IGF-I tiene un efecto estimulante directo sobre el desarrollo mamario en ausencia de E2. Además, IGF-I tiene efectos sobre líneas de células tumorales negativas para RE que pueden revertirse mediante la inhibición de IGF-I. Si la pasireotida inhibiera tanto los efectos del IGF-I relacionados con E2 como los no relacionados con E2, probablemente sería más eficaz que los antiestrógenos. Los datos preliminares en ratas muestran que la pasireotida, como mínimo, puede sustituir por completo al tamoxifeno. Para determinar si la pasireotida tenía actividades en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, similares a las observadas en ratas, los investigadores recibieron una subvención DOD Synergistic Idea. Se espera que esos datos se informen pronto.

Los investigadores planean expandir este trabajo para determinar en principio si la pasireotida tiene el potencial para tratar el CDIS. Los investigadores planean tratar a 24 mujeres con tumores CDIS positivos para ER de grado bajo (8), grado intermedio (8) y grado alto (8). Los investigadores evaluarán su efecto sobre la apoptosis, la proliferación celular, la angiogénesis, la ER y la PR y la fosforilación de IGF-IR e IRS-1 antes y después de 20 días de tratamiento con pasireotida en muestras de biopsia central frente a escisión quirúrgica. Estos criterios de valoración se medirán mediante inmunohistoquímica específica. Simultáneamente, los investigadores determinarán si la inhibición de IGF-I reducirá la angiogénesis en el DCIS mediante resonancia magnética mejorada con contraste dinámico (DCE-MRI) a 3,0 Tesla, además de la mamografía. Esta técnica de resonancia magnética es capaz de detectar cambios tempranos de neo-angiogénesis asociados con cánceres de mama invasivos y CDIS. En teoría, la pasireotida debería inhibir la angiogénesis en estas mujeres, como lo hace en los ratones. La DCE-MRI también puede mostrar cambios en el volumen del tumor, características morfológicas y cinéticas. Las imágenes servirán como una medida adicional para monitorear la respuesta al tratamiento. Los resultados se correlacionarán con la patología y los criterios de valoración inmunohistoquímicos.

En nuestro trabajo anterior, los investigadores notaron que hubo un aumento en la glucosa en sangre poco tiempo después de comenzar con la pasireotida, pero el trabajo de otros ha indicado que este efecto secundario dura solo varias semanas. Los investigadores encontraron que los niveles suprimidos de insulina (debido al efecto de la pasireotida en las células β) comenzaron a aumentar el día 10 de tratamiento. Por lo tanto, extender el período de tratamiento de 10 a 20 días con un seguimiento diario de los pacientes nos permitirá asegurarnos de que la glucosa elevada temprana asociada con la pasireotida sea solo temporal. Otro efecto secundario es la reducción de los niveles circulantes de IGF-I. Teóricamente, esto podría conducir a cambios corporales asociados con la deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD). Aunque el tamoxifeno y el raloxifeno también reducen el IGF-I sérico, y las mujeres que lo toman generalmente no se quejan de síntomas de GHD, este es un problema que debe investigarse más a fondo. Sin embargo, si se determina que la pasireotida es eficaz en el tratamiento del CDIS, es probable que el beneficio supere el riesgo.