Innocuité et immunogénicité d'un vaccin candidat contre l'ankylostome humain avec différentes doses d'un nouvel adjuvant

L'ankylostomiase humaine est une infection helminthique transmise par le sol causée par les parasites nématodes Necator americanus et Ancylostoma duodenale. C'est l'une des infections chroniques les plus courantes chez l'homme, affectant jusqu'à 740 millions de personnes dans les pays en développement des tropiques. Le plus grand nombre de cas survient dans les zones rurales pauvres d'Afrique subsaharienne, d'Asie du Sud-Est, de Chine et des régions tropicales des Amériques. Environ 3,2 milliards de personnes sont à risque d'infection par l'ankylostome dans ces régions. N. americanus est l'ankylostome le plus répandu dans le monde, tandis que A. duodenale est plus restreint géographiquement.

La principale approche de lutte contre les ankylostomes dans le monde a été l'administration massive et fréquente d'anthelminthiques à base de benzimidazole aux enfants d'âge scolaire vivant dans des zones à forte prévalence. En 2001, l'Assemblée mondiale de la santé a adopté la résolution 54.19 qui exhorte les États membres à fournir un traitement anthelminthique régulier aux groupes à haut risque avec l'objectif d'un traitement régulier d'au moins 75 % de tous les enfants d'âge scolaire à risque. Cependant, les taux de guérison pour une dose unique d'un benzimidazole varient avec des taux aussi faibles que 61 % (400 mg) et 67 % (800 mg) pour l'albendazole et 19 % (dose unique) et 45 % (dose répétée) pour le mébendazole étant signalé. Ces préoccupations ont suscité l'intérêt pour le développement d'outils alternatifs pour le contrôle des ankylostomes. La vaccination pour prévenir l'anémie associée à une infection par ankylostome d'intensité modérée à forte pallierait les lacunes de santé publique du seul traitement médicamenteux.

La stratégie actuelle de développement de vaccins candidats contre l'ankylostome humain est axée sur les antigènes exprimés au cours de la phase adulte du cycle de vie de l'ankylostome qui jouent un rôle dans la digestion de l'hémoglobine de l'hôte, utilisée par le ver comme source d'énergie. Ces antigènes sont relativement cachés du système immunitaire humain lors d'une infection naturelle et ont donc une faible probabilité d'induire des IgE spécifiques de l'antigène chez les individus exposés/infectés, réduisant ainsi le risque de réaction allergique lors de la vaccination.

Les besoins nutritionnels et métaboliques de l'ankylostome adulte vivant dans l'intestin humain dépendent de la dégradation de l'hémoglobine de l'hôte qui a été ingérée par le ver. Les ankylostomes N. americanus dépendent de l'hémoglobine de l'hôte pour leur survie. Après l'hémolyse, les ankylostomes adultes utilisent une cascade ordonnée d'hémoglobinases pour cliver l'hémoglobine en molécules plus petites. Suite à la digestion de l'hémoglobine, l'hème libéré génère des radicaux oxygène toxiques qui peuvent être liés et détoxifiés par des molécules telles que la glutathion S-transférase-1 (GST-1). GST-1 de N. americanus (Na-GST-1) est une enzyme critique qui joue un rôle dans l'alimentation sanguine des parasites ; lorsqu'il est utilisé comme vaccin, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'antigène induira des anticorps neutralisants anti-enzymes qui interféreront avec l'alimentation sanguine du parasite et provoqueront la mort du parasite ou réduiront la fécondité du ver.

Suite à sa sélection comme antigène candidat, le Na-GST-1 a été fabriqué et testé avec succès en laboratoire et sur des animaux avec Alhydrogel® (suspension d'hydroxyde d'aluminium) et Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulation (GLA-AF) . La Na-GST-1 s'est avérée pure, puissante et stable lorsqu'elle est administrée sous l'une ou l'autre de ces deux formulations.

Bien que le GLA-AF n'ait pas encore été administré à l'homme, une émulsion huile-dans-eau de GLA (GLA-SE) a été utilisée en association avec le vaccin antigrippal trivalent Fluzone® tué dans un essai de phase 1. Dans cette étude, des doses allant jusqu'à 1 µg de GLA-SE étaient sûres et bien tolérées et ont considérablement amélioré les réponses des anticorps spécifiques à la grippe.

L'essai de phase 1 décrit ici recrutera des adultes en bonne santé qui n'ont pas été infectés ou exposés à l'ankylostome et qui vivent dans la région de Washington DC. Un essai de phase 1 de Na-GST-1/Alhydrogel (avec ou sans GLA-AF) devrait débuter en juillet 2011 au Brésil. Dans cette étude, les adultes sains naïfs d'ankylostome et exposés à l'ankylostome seront vaccinés avec soit Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® co-administré avec 1 µg de GLA-AF, soit le Butang® vaccin contre l'hépatite B. Les objectifs de cette étude seront d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité des formulations de Na-GST-1 chez des adultes brésiliens en bonne santé. L'étude décrite ici complétera l'étude chez les adultes brésiliens car elle fournira des informations supplémentaires sur les différentes concentrations de dose de GLA-AF ainsi que des données détaillées sur la réponse immunitaire humorale aux différentes formulations qui seront testées.

Dans cette étude, 90 volontaires seront progressivement inscrits dans l'une des six cohortes de doses. Les cohortes de doses seront inscrites et vaccinées de manière consécutive. Les 15 volontaires de chaque cohorte seront ensuite randomisés selon un ratio 1:2 pour recevoir soit le Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) soit le Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). Dans les première, troisième et cinquième cohortes, les volontaires seront randomisés pour recevoir soit du Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) OU du Na-GST-1/Alhydrogel® co-administré avec 1 µg de GLA-AF (n= 10), tandis que dans les deuxième, quatrième et sixième cohortes, les volontaires seront randomisés pour recevoir soit Na-GST-1/Alhydrogel® (n = 5) soit Na-GST-1/Alhydrogel® co-administré avec 5 µg GLA -FA (n=10).

Chaque participant recevra 3 doses de l'agent d'étude assigné administrées à des intervalles de 56 jours (c'est-à-dire Jour 0, Jour 56 et Jour 112). Le procès devrait durer environ 18 mois. Chaque participant sera suivi pendant 16 mois à partir du moment de la première injection.

Les paramètres de sécurité seront surveillés tout au long de l'étude. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera la mesure de la réponse des anticorps spécifiques à l'antigène.