Ihmisen hakamato-ehdokasrokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys uuden adjuvantin eri annoksilla

Ihmisen hakamatotartunta on maaperässä leviävä loimatulehdus, jonka aiheuttavat Necator americanus ja Ancylostoma duodenale -sukkulamadot. Se on yksi yleisimmistä ihmisten kroonisista infektioista, ja se vaivaa jopa 740 miljoonaa ihmistä tropiikin kehitysmaissa. Eniten tapauksia esiintyy Saharan eteläpuolisen Afrikan, Kaakkois-Aasian, Kiinan ja Amerikan trooppisilla alueilla köyhillä maaseutualueilla. Noin 3,2 miljardia ihmistä on vaarassa saada koukkumatotartunta näillä alueilla. N. americanus on maailmanlaajuisesti yleisin hakamato, kun taas A. duodenale on maantieteellisesti rajoitetumpi.

Ensisijainen lähestymistapa hakamadon torjuntaan maailmanlaajuisesti on ollut bentsimidatsoli-anthelmintttien toistuva ja säännöllinen massaannostelu kouluikäisille lapsille, jotka asuvat korkean levinneisyyden alueilla. Vuonna 2001 World Health Assembly hyväksyi päätöslauselman 54.19, jossa kehotetaan jäsenvaltioita tarjoamaan säännöllistä anthelminttistä hoitoa korkean riskin ryhmille tavoitteena saada säännöllinen hoito vähintään 75 prosentille kaikista riskiryhmään kuuluvista kouluikäisistä lapsista. Yksittäisen bentsimidatsolin annoksen paranemisaste vaihtelee kuitenkin niinkin alhaisin kuin 61 % (400 mg) ja 67 % (800 mg) albendatsolin osalta ja 19 % (kerta-annos) ja 45 % (toistuva annos) mebendatsolin osalta. raportoitu. Nämä huolenaiheet ovat herättäneet kiinnostusta vaihtoehtoisten työkalujen kehittämiseen haukkamatotorjuntaan. Keskivaikeaan ja raskaaseen hakamatotartuntaan liittyvän anemian estämiseksi annetut rokotukset helpottaisivat yksin huumehoidon kansanterveydellisiä puutteita.

Nykyinen strategia ihmisen hakamato-ehdokasrokotteiden kehittämiseksi keskittyy hakamadon elinkaaren aikuisvaiheessa ilmentyviin antigeeneihin, joilla on rooli madon energialähteenä käyttämän isännän hemoglobiinin sulatuksessa. Nämä antigeenit ovat suhteellisen piilossa ihmisen immuunijärjestelmältä luonnollisen infektion aikana, ja siksi niillä on alhainen todennäköisyys indusoida antigeenispesifistä IgE:tä altistuneissa/tartunnan saaneissa yksilöissä, mikä vähentää allergisen reaktion mahdollisuutta rokotuksen yhteydessä.

Ihmisen suolistossa elävän aikuisen hakamadon ravitsemus- ja aineenvaihduntatarpeet riippuvat madon nauttiman isännän hemoglobiinin hajoamisesta. N. americanus -haukkamadot ovat riippuvaisia ​​isännän hemoglobiinista selviytyäkseen. Hemolyysin jälkeen aikuiset hakamadot käyttävät järjestettyä hemoglobinaasisarjaa pilkkomaan hemoglobiinia pienemmiksi molekyyleiksi. Hemoglobiinin pilkkomisen jälkeen vapautunut hemi tuottaa myrkyllisiä happiradikaaleja, jotka voivat sitoa ja puhdistaa molekyylit, kuten glutationi-S-transferaasi-1 (GST-1). N. americanuksen GST-1 (Na-GST-1) on kriittinen entsyymi, jolla on rooli loisten verenruokinnassa; rokotteena käytettynä tutkijat olettavat, että antigeeni indusoi antientsyymejä neutraloivia vasta-aineita, jotka häiritsevät loisten verensyöttöä ja aiheuttavat loisten kuolemaa tai vähentävät matojen hedelmällisyyttä.

Sen jälkeen kun se on valittu kandidaattiantigeeniksi, Na-GST-1 on valmistettu ja testattu menestyksekkäästi laboratoriossa ja eläimillä sekä Alhydrogel®:llä (alumiinihydroksidisuspensio) että Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A -vesiformulaatiolla (GLA-AF) . Na-GST-1:n on osoitettu olevan puhdas, tehokas ja stabiili, kun sitä annetaan jompana näistä kahdesta formulaatiosta.

Vaikka GLA-AF:ää ei ole vielä annettu ihmisille, GLA:n öljy-vedessä-emulsiota (GLA-SE) on käytetty yhdessä Fluzone®-kolmiarvoisen tapetun influenssarokotteen kanssa vaiheen 1 tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa GLA-SE:n annokset 1 µg:aan asti olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä ja paransivat merkittävästi influenssaspesifisiä vasta-ainevasteita.

Tässä kuvattuun vaiheen 1 tutkimukseen otetaan mukaan terveitä aikuisia, jotka eivät ole saaneet hakamatotartuntaa tai altistuneet sille ja asuvat Washington DC:n alueella. Vaiheen 1 koe Na-GST-1/Alhydrogel (GLA-AF:n kanssa tai ilman) on suunniteltu alkavan heinäkuussa 2011 Brasiliassa. Tässä tutkimuksessa sekä hakamatolle aikaisemmin saaneet että hakamatolle altistuneet terveet aikuiset rokotetaan joko Na-GST-1/Alhydrogel®-, Na-GST-1/Alhydrogel®-rokotteella, joka annetaan yhdessä 1 µg GLA-AF:n kanssa, tai Butang®-rokote. hepatiitti B -rokote. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida Na-GST-1-formulaatioiden turvallisuutta ja immunogeenisuutta terveillä brasilialaisilla aikuisilla. Tässä kuvattu tutkimus täydentää brasilialaisilla aikuisilla suoritettua tutkimusta, koska se tarjoaa lisätietoja GLA-AF:n eri annospitoisuuksista sekä yksityiskohtaista tietoa humoraalisesta immuunivasteesta eri testattaville formulaatioille.

Tässä tutkimuksessa 90 vapaaehtoista rekisteröidään asteittain johonkin kuudesta annoskohortista. Annoskohortit rekisteröidään ja rokotetaan peräkkäin. Kunkin kohortin 15 vapaaehtoista satunnaistetaan myöhemmin suhteessa 1:2 saamaan joko Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) tai Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) ). Ensimmäisessä, kolmannessa ja viidennessä kohortissa vapaaehtoiset satunnaistetaan saamaan joko Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) TAI Na-GST-1/Alhydrogel® yhdessä 1 µg GLA-AF:n kanssa (n= 10), kun taas toisessa, neljännessä ja kuudennessa kohortissa vapaaehtoiset satunnaistetaan saamaan joko Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) tai Na-GST-1/Alhydrogel® yhdessä 5 µg GLA:n kanssa. -AF (n = 10).

Jokainen osallistuja saa 3 annosta määrättyä tutkimusainetta 56 päivän välein (ts. Päivä 0, päivä 56 ja päivä 112). Oikeudenkäynnin odotetaan kestävän noin 18 kuukautta. Jokaista osallistujaa seurataan 16 kuukauden ajan ensimmäisestä injektiosta.

Turvallisuusparametreja seurataan koko tutkimuksen ajan. Tutkimuksen ensisijainen päätepiste on antigeenispesifisen vasta-ainevasteen mittaus.