Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna candidata contra la anquilostomiasis humana con diferentes dosis de un nuevo adyuvante

La anquilostomiasis humana es una infección por helmintos transmitida por el suelo causada por los parásitos nematodos Necator americanus y Ancylostoma duodenale. Es una de las infecciones crónicas más comunes de los seres humanos y afecta a hasta 740 millones de personas en los países en desarrollo de los trópicos. El mayor número de casos ocurre en áreas rurales empobrecidas del África subsahariana, el sudeste asiático, China y las regiones tropicales de las Américas. Aproximadamente 3.200 millones de personas corren el riesgo de contraer una anquilostomiasis en estas áreas. N. americanus es el anquilostoma más común en todo el mundo, mientras que A. duodenale está más restringido geográficamente.

El enfoque principal para el control de la anquilostomiasis en todo el mundo ha sido la administración masiva frecuente y periódica de antihelmínticos de bencimidazol a niños en edad escolar que viven en áreas de alta prevalencia. En 2001, la Asamblea Mundial de la Salud adoptó la Resolución 54.19 que insta a los estados miembros a brindar tratamiento antihelmíntico regular a los grupos de alto riesgo con el objetivo de un tratamiento regular de al menos el 75% de todos los niños en edad escolar en riesgo. Sin embargo, las tasas de curación para una dosis única de bencimidazol varían con tasas tan bajas como 61 % (400 mg) y 67 % (800 mg) para albendazol y 19 % (dosis única) y 45 % (dosis repetida) para mebendazol. informado. Estas preocupaciones han despertado el interés en desarrollar herramientas alternativas para el control de la anquilostomiasis. La vacunación para prevenir la anemia asociada con la anquilostomiasis de intensidad moderada y alta aliviaría las deficiencias de salud pública del tratamiento farmacológico por sí solo.

La estrategia actual para el desarrollo de vacunas candidatas contra la anquilostomiasis humana se centra en los antígenos expresados ​​durante la etapa adulta del ciclo de vida de la anquilostomiasis que juegan un papel en la digestión de la hemoglobina del huésped, utilizada por el gusano como fuente de energía. Estos antígenos están relativamente ocultos del sistema inmunitario humano durante la infección natural y, por lo tanto, tienen una baja probabilidad de inducir IgE específica de antígeno en individuos expuestos/infectados, lo que reduce el potencial de reacción alérgica tras la vacunación.

Los requisitos nutricionales y metabólicos del anquilostoma adulto que vive en el intestino humano dependen de la degradación de la hemoglobina del huésped que ha sido ingerida por el gusano. Los anquilostomas N. americanus dependen de la hemoglobina del huésped para sobrevivir. Después de la hemólisis, los anquilostomas adultos utilizan una cascada ordenada de hemoglobinasas para dividir la hemoglobina en moléculas más pequeñas. Después de la digestión de la hemoglobina, el hemo liberado genera radicales de oxígeno tóxicos que pueden unirse y desintoxicarse mediante moléculas como la glutatión S-transferasa-1 (GST-1). GST-1 de N. americanus (Na-GST-1) es una enzima crítica que juega un papel en la alimentación de sangre del parásito; cuando se usa como vacuna, los investigadores plantean la hipótesis de que el antígeno inducirá anticuerpos neutralizantes anti-enzima que interferirán con la alimentación de sangre del parásito y causarán la muerte del parásito o reducirán la fecundidad del gusano.

Tras su selección como antígeno candidato, Na-GST-1 ha sido fabricado y probado con éxito en el laboratorio y en animales con Alhydrogel® (suspensión de hidróxido de aluminio) y Alhydrogel® más Gluco-Piranosilfosfo-Lípido A Acuoso Formulación (GLA-AF) . Se ha demostrado que la Na-GST-1 es pura, potente y estable cuando se administra como cualquiera de estas dos formulaciones.

Aunque GLA-AF aún no se ha administrado a humanos, se ha utilizado una emulsión de aceite en agua de GLA (GLA-SE) en combinación con la vacuna trivalente contra la influenza muerta Fluzone® en un ensayo de Fase 1. En este estudio, las dosis de hasta 1 µg de GLA-SE fueron seguras y bien toleradas y mejoraron significativamente las respuestas de anticuerpos específicos contra la influenza.

El ensayo de fase 1 que se describe aquí inscribirá a adultos sanos que no hayan sido infectados ni expuestos a la anquilostomiasis que vivan en el área de Washington DC. Está previsto que comience un ensayo de fase 1 de Na-GST-1/Alhydrogel (con o sin GLA-AF) en julio de 2011 en Brasil. En ese estudio, se vacunará a los adultos sanos, tanto los que no hayan tenido experiencia con la anquilostomiasis como los expuestos a la anquilostomiasis, ya sea con Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® coadministrados con 1 µg de GLA-AF, o la vacuna Butang® vacuna contra la hepatitis B. Los objetivos de ese estudio serán evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de las formulaciones de Na-GST-1 en adultos brasileños sanos. El estudio descrito aquí complementará el estudio en adultos brasileños, ya que proporcionará información adicional sobre diferentes concentraciones de dosis de GLA-AF, así como datos detallados sobre la respuesta inmune humoral a las diferentes formulaciones que se probarán.

En este estudio, 90 voluntarios se inscribirán progresivamente en una de las seis cohortes de dosis. Las cohortes de dosis se inscribirán y vacunarán de manera consecutiva. Los 15 voluntarios de cada cohorte serán posteriormente aleatorizados en una proporción de 1:2 para recibir Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) o Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). En las cohortes primera, tercera y quinta, los voluntarios serán aleatorizados para recibir Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) O Na-GST-1/Alhydrogel® coadministrados con 1 µg de GLA-AF (n= 10), mientras que en las cohortes segunda, cuarta y sexta, los voluntarios serán aleatorizados para recibir Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) o Na-GST-1/Alhydrogel® coadministrados con 5 µg de GLA -FA (n=10).

Cada participante recibirá 3 dosis del agente de estudio asignado en intervalos de 56 días (es decir, Día 0, Día 56 y Día 112). Se espera que el juicio dure aproximadamente 18 meses. Cada participante será seguido durante 16 meses desde el momento de la primera inyección.

Los parámetros de seguridad serán monitoreados durante todo el estudio. El criterio principal de valoración del estudio será la medición de la respuesta de anticuerpos específicos de antígeno.