具有不同剂量新型佐剂的人钩虫候选疫苗的安全性和免疫原性

人钩虫感染是由线虫寄生虫美洲钩虫和十二指肠钩虫引起的土壤传播的蠕虫感染。 它是人类最常见的慢性感染之一，在热带发展中国家折磨着多达 7.4 亿人。 最多的病例发生在撒哈拉以南非洲、东南亚、中国和美洲热带地区的贫困农村地区。 这些地区大约有 32 亿人面临感染钩虫的风险。 N. americanus 是世界上最常见的钩虫，而 A. duodenale 在地理上受到更多限制。

全世界控制钩虫的主要方法是对生活在高流行地区的学龄儿童频繁和定期大量施用苯并咪唑驱虫药。 2001年，世界卫生大会通过了第54.19号决议，敦促成员国为高危人群提供定期驱虫治疗，目标是至少75%的高危学龄儿童接受定期治疗。 然而，单剂量苯并咪唑的治愈率各不相同，阿苯达唑低至 61%（400 毫克）和 67%（800 毫克），甲苯咪唑为 19%（单剂量）和 45%（重复剂量）报道。 这些担忧促使人们对开发钩虫控制的替代工具产生了兴趣。 预防与中度和重度钩虫感染相关的贫血的疫苗接种将减轻单独药物治疗的公共卫生缺陷。

目前开发人钩虫候选疫苗的策略集中在钩虫生命周期成虫阶段表达的抗原，这些抗原在消化宿主血红蛋白中发挥作用，而宿主血红蛋白被蠕虫用作能量来源。 这些抗原在自然感染期间相对隐藏于人体免疫系统之外，因此在暴露/感染个体中诱导抗原特异性 IgE 的可能性较低，从而降低了接种疫苗后发生过敏反应的可能性。

生活在人体肠道中的成年钩虫的营养和代谢需求取决于蠕虫摄入的宿主血红蛋白的降解。 美洲钩虫依赖宿主血红蛋白生存。 溶血后，成年钩虫使用有序的血红蛋白酶级联将血红蛋白切割成更小的分子。 血红蛋白消化后，释放的血红素会产生有毒的氧自由基，这些氧自由基可以被谷胱甘肽 S-转移酶-1 (GST-1) 等分子结合并解毒。 GST-1 of N. americanus (Na-GST-1) 是一种在寄生虫吸血过程中发挥作用的关键酶；当用作疫苗时，研究人员假设该抗原会诱导抗酶中和抗体，从而干扰寄生虫的血液喂养并导致寄生虫死亡或降低蠕虫的繁殖力。

在选择作为候选抗原后，Na-GST-1 已成功制造并在实验室和动物中使用 Alhydrogel®（氢氧化铝悬浮液）和 Alhydrogel® 加葡萄糖-吡喃糖磷酸-脂质 A 水性制剂 (GLA-AF) . 当作为这两种制剂中的任何一种给药时，Na-GST-1 已被证明是纯净的、有效的和稳定的。

尽管 GLA-AF 尚未用于人类，但在 1 期试验中已将 GLA 的水包油乳剂 (GLA-SE) 与 Fluzone® 三价灭活流感疫苗联合使用。 在这项研究中，高达 1 µg 的 GLA-SE 剂量是安全且耐受性良好的，并且显着增强了流感特异性抗体反应。

此处描述的第 1 阶段试验将招募居住在华盛顿特区的未感染或未接触过钩虫的健康成年人。 Na-GST-1/Alhydrogel（含或不含 GLA-AF）的 1 期试验计划于 2011 年 7 月在巴西开始。 在那项研究中，未接触过钩虫和接触过钩虫的健康成年人都将接种 Na-GST-1/Alhydrogel®、Na-GST-1/Alhydrogel® 与 1 µg GLA-AF 联合给药，或 Butang®乙型肝炎疫苗。 该研究的目的是评估 Na-GST-1 制剂在健康巴西成年人中的安全性和免疫原性。 此处描述的研究将补充巴西成年人的研究，因为它将提供有关不同剂量浓度的 GLA-AF 的更多信息，以及有关将测试的不同制剂的体液免疫反应的详细数据。

在这项研究中，90 名志愿者将被逐步纳入六个剂量组中的一个。 剂量组将以连续的方式登记和接种疫苗。 每个队列中的 15 名志愿者随后将以 1:2 的比例随机分配接受 Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) 或 Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). 在第一、第三和第五队列中，志愿者将随机接受 Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) 或 Na-GST-1/Alhydrogel® 与 1 µg GLA-AF (n= 10)，而在第二、第四和第六队列中，志愿者将随机接受 Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) 或 Na-GST-1/Alhydrogel® 与 5 µg GLA 联合给药-AF（n=10）。

每个参与者将接受 3 剂分配的研究药物，间隔 56 天（即 第 0 天、第 56 天和第 112 天）。 该试验预计将持续约 18 个月。 从第一次注射开始，每位参与者将被跟踪 16 个月。

在整个研究过程中将监测安全参数。 该研究的主要终点将是测量抗原特异性抗体反应。