Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата против анкилостомоза с различными дозами нового адъюванта

Анкилостомоз человека — это гельминтозная инфекция, передающаяся через почву, вызываемая паразитами-нематодами Necator americanus и Ancylostoma duodenale. Это одна из самых распространенных хронических инфекций человека, поражающая до 740 миллионов человек в развивающихся странах тропиков. Наибольшее число случаев заболевания происходит в бедных сельских районах Африки к югу от Сахары, Юго-Восточной Азии, Китая и тропических регионов Америки. Приблизительно 3,2 миллиарда человек в этих районах подвержены риску заражения анкилостомозом. N. americanus является наиболее распространенным анкилостомозом во всем мире, тогда как A. duodenale более ограничен географически.

Основным подходом к борьбе с анкилостомозом во всем мире было частое и периодическое массовое введение бензимидазольных антигельминтных средств детям школьного возраста, проживающим в районах с высокой распространенностью. В 2001 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла Резолюцию 54.19, в которой содержится настоятельный призыв к государствам-членам обеспечить регулярное лечение антигельминтными средствами групп высокого риска с целью регулярного лечения не менее 75% всех детей школьного возраста из группы риска. Тем не менее, показатели излечения от однократной дозы бензимидазола варьируются от 61% (400 мг) и 67% (800 мг) для альбендазола и 19% (однократная доза) и 45% (повторная доза) для мебендазола. сообщил. Эти опасения вызвали интерес к разработке альтернативных средств борьбы с анкилостомами. Вакцинация для предотвращения анемии, связанной с анкилостомозом средней и тяжелой степени тяжести, могла бы смягчить недостатки медикаментозного лечения для общественного здравоохранения.

Текущая стратегия разработки вакцин-кандидатов от анкилостомы человека сосредоточена на антигенах, экспрессируемых на взрослой стадии жизненного цикла анкилостомы, которые играют роль в переваривании гемоглобина хозяина, используемого гельминтом в качестве источника энергии. Эти антигены относительно скрыты от иммунной системы человека во время естественной инфекции и, следовательно, имеют низкую вероятность индукции антиген-специфических IgE у подвергшихся воздействию/инфицированных лиц, что снижает вероятность аллергической реакции после вакцинации.

Пищевые и метаболические потребности взрослых анкилостом, живущих в кишечнике человека, зависят от деградации гемоглобина хозяина, который был проглочен червем. Выживание анкилостомы N. americanus зависит от гемоглобина хозяина. После гемолиза взрослые анкилостомы используют упорядоченный каскад гемоглобиназ для расщепления гемоглобина на более мелкие молекулы. После переваривания гемоглобина освобожденный гем генерирует токсичные кислородные радикалы, которые могут быть связаны и обезврежены молекулами, такими как глутатион-S-трансфераза-1 (GST-1). GST-1 N. americanus (Na-GST-1) является критическим ферментом, который играет роль в питании паразита кровью; Исследователи предполагают, что при использовании в качестве вакцины антиген будет индуцировать антиферментные нейтрализующие антитела, которые будут мешать питанию паразита кровью и вызывать гибель паразита или снижать плодовитость червей.

После его выбора в качестве антигена-кандидата Na-GST-1 был успешно изготовлен и испытан в лаборатории и на животных как с Alhydrogel® (суспензия гидроксида алюминия), так и с Alhydrogel® плюс водная композиция глюко-пиранозилфосфолипида A (GLA-AF). . Было показано, что Na-GST-1 является чистым, мощным и стабильным при введении в виде любого из этих двух составов.

Хотя GLA-AF еще не вводили людям, эмульсия GLA в масле в воде (GLA-SE) использовалась в сочетании с трехвалентной убитой противогриппозной вакциной Fluzone® в ходе испытаний фазы 1. В этом исследовании дозы до 1 мкг GLA-SE были безопасными и хорошо переносимыми, а также значительно усиливали иммунный ответ против гриппа.

В описанном здесь испытании фазы 1 будут участвовать здоровые взрослые, которые не были заражены анкилостомозом и не подвергались воздействию анкилостомы и живут в районе Вашингтона, округ Колумбия. Фаза 1 испытаний Na-GST-1/Alhydrogel (с GLA-AF или без нее) планируется начать в июле 2011 года в Бразилии. В этом исследовании как здоровые взрослые, ранее не болевшие анкилостомами, так и подвергшиеся воздействию анкилостомы, будут вакцинированы либо Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® совместно с 1 мкг GLA-AF, либо вакциной Butang®. вакцина против гепатита В. Цели этого исследования будут заключаться в оценке безопасности и иммуногенности составов Na-GST-1 у здоровых взрослых бразильцев. Описанное здесь исследование дополнит исследование взрослых бразильцев, поскольку оно предоставит дополнительную информацию о различных концентрациях дозы GLA-AF, а также подробные данные о гуморальном иммунном ответе на различные составы, которые будут тестироваться.

В этом исследовании 90 добровольцев будут постепенно включаться в одну из групп с шестью дозами. Когорты доз будут зачислены и вакцинированы последовательно. 15 добровольцев в каждой группе будут впоследствии рандомизированы в соотношении 1:2 для получения либо Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5), либо Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10). ). В первой, третьей и пятой когортах добровольцы будут рандомизированы для получения либо Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5), либо Na-GST-1/Alhydrogel®, вводимых совместно с 1 мкг GLA-AF (n= 10), в то время как во второй, четвертой и шестой когортах добровольцы будут рандомизированы для получения либо Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5), либо Na-GST-1/Alhydrogel® совместно с 5 мкг GLA. -ФП (n=10).

Каждый участник получит 3 дозы назначенного исследуемого агента с интервалом в 56 дней (т. День 0, День 56 и День 112). Ожидается, что судебный процесс продлится около 18 месяцев. За каждым участником будут наблюдать в течение 16 месяцев с момента первой инъекции.

Параметры безопасности будут контролироваться на протяжении всего исследования. Первичной конечной точкой исследования будет измерение антигенспецифического ответа антител.