Säkerhet och immunogenicitet för ett humant hakmaskkandidatvaccin med olika doser av ett nytt adjuvans

Human hakmaskinfektion är en jordöverförd helmintinfektion som orsakas av nematodparasiterna Necator americanus och Ancylostoma duodenale. Det är en av de vanligaste kroniska infektionerna hos människor, som drabbar upp till 740 miljoner människor i utvecklingsländerna i tropikerna. Det största antalet fall inträffar i fattiga landsbygdsområden i Afrika söder om Sahara, Sydostasien, Kina och de tropiska regionerna i Amerika. Cirka 3,2 miljarder människor är i riskzonen för hakmaskinfektion i dessa områden. N. americanus är den vanligaste hakmasken i världen, medan A. duodenale är mer geografiskt begränsad.

Den primära metoden för bekämpning av hakmask över hela världen har varit den frekventa och periodiska masstillförseln av benzimidazolanthelmintika till barn i skolåldern som bor i områden med hög prevalens. År 2001 antog Världshälsoförsamlingen resolution 54.19 som uppmanar medlemsländerna att ge regelbunden anthelmintisk behandling till högriskgrupper med målet att regelbundet behandla minst 75 % av alla barn i skolåldern i riskzonen. Däremot varierar botningsgraden för en enstaka dos av en bensimidazol med så låga hastigheter som 61 % (400 mg) och 67 % (800 mg) för albendazol och 19 % (enkeldos) och 45 % (upprepad dos) för mebendazol. rapporterad. Dessa farhågor har väckt intresse för att utveckla alternativa verktyg för hakmaskkontroll. Vaccination för att förhindra anemi i samband med måttlig och kraftig hakmaskinfektion skulle lindra folkhälsobristerna med enbart läkemedelsbehandling.

Den nuvarande strategin för utveckling av humana hakmaskkandidatvacciner är inriktad på antigener som uttrycks under det vuxna stadiet av hakmaskens livscykel och som spelar en roll vid smältningen av värdhemoglobinet, som används av masken som energikälla. Dessa antigener är relativt dolda från det mänskliga immunsystemet under naturlig infektion och har därför en låg sannolikhet att inducera antigenspecifikt IgE hos exponerade/infekterade individer, vilket minskar risken för allergisk reaktion vid vaccination.

De näringsmässiga och metaboliska kraven för den vuxna hakmasken som lever i den mänskliga tarmen är beroende av nedbrytning av värdhemoglobin som har intagits av masken. N. americanus hakmaskar är beroende av värdhemoglobin för att överleva. Efter hemolys använder vuxna hakmaskar en ordnad kaskad av hemoglobinaser för att klyva hemoglobin till mindre molekyler. Efter nedbrytning av hemoglobin genererar det frigjorda hemet giftiga syreradikaler som kan bindas och avgiftas av molekyler som glutation S-transferas-1 (GST-1). GST-1 av N. americanus (Na-GST-1) är ett kritiskt enzym som spelar en roll vid parasitblodmatning; när det används som ett vaccin, antar utredarna att antigenet kommer att inducera anti-enzymneutraliserande antikroppar som kommer att störa parasitens blodmatning och orsaka parasitdöd eller minska maskfruktbarheten.

Efter sitt val som en kandidatantigen har Na-GST-1 framgångsrikt tillverkats och testats i laboratoriet och på djur med både Alhydrogel® (aluminiumhydroxidsuspension) och Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulering (GLA-AF) . Na-GST-1 har visat sig vara rent, potent och stabilt när det administreras som någon av dessa två formuleringar.

Även om GLA-AF ännu inte har administrerats till människor, har en olja-i-vatten-emulsion av GLA (GLA-SE) använts i kombination med Fluzone® trivalent dödat influensavaccin i en fas 1-studie. I denna studie var doser upp till 1 µg av GLA-SE säkra och vältolererade och signifikant förbättrade influensaspecifika antikroppssvar.

Fas 1-studien som beskrivs här kommer att registrera friska vuxna som inte har smittats med eller exponerats för hakmask som bor i Washington DC-området. En fas 1-studie av Na-GST-1/Alhydrogel (med eller utan GLA-AF) planeras att starta i juli 2011 i Brasilien. I den studien kommer både hakmasknaiva och hakmaskexponerade friska vuxna att vaccineras med antingen Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® tillsammans med 1 µg GLA-AF eller Butang® hepatit B-vaccin. Syftet med den studien kommer att vara att bedöma säkerheten och immunogeniciteten hos Na-GST-1-formuleringarna hos friska brasilianska vuxna. Studien som beskrivs här kommer att komplettera studien på brasilianska vuxna eftersom den kommer att ge ytterligare information om olika doskoncentrationer av GLA-AF samt detaljerade data om det humorala immunsvaret på de olika formuleringarna som kommer att testas.

I denna studie kommer 90 frivilliga successivt att registreras i en av sex doskohorter. Doskohorter kommer att registreras och vaccineras på ett konsekutivt sätt. De 15 frivilliga i varje kohort kommer därefter att randomiseras i förhållandet 1:2 för att få antingen Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) eller Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) ). I den första, tredje och femte kohorten kommer frivilliga att randomiseras för att få antingen Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ELLER Na-GST-1/Alhydrogel® tillsammans med 1 µg GLA-AF (n= 10), medan i den andra, fjärde och sjätte kohorten kommer frivilliga att randomiseras för att få antingen Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) eller Na-GST-1/Alhydrogel® tillsammans med 5 µg GLA -AF (n=10).

Varje deltagare kommer att få 3 doser av det tilldelade studiemedlet som ges med 56 dagars intervall (dvs. Dag 0, Dag 56 och Dag 112). Rättegången väntas pågå i cirka 18 månader. Varje deltagare kommer att följas i 16 månader från tidpunkten för den första injektionen.

Säkerhetsparametrar kommer att övervakas under hela studien. Det primära effektmåttet för studien kommer att vara mätning av antigenspecifikt antikroppssvar.