Sicurezza e immunogenicità di un vaccino candidato contro l'anchilostoma umano con diverse dosi di un nuovo adiuvante

L'infezione da anchilostomi umani è un'infezione da elminti trasmessa dal suolo causata dai parassiti nematodi Necator americanus e Ancylostoma duodenale. È una delle infezioni croniche più comuni degli esseri umani, che affligge fino a 740 milioni di persone nelle nazioni in via di sviluppo dei tropici. Il maggior numero di casi si verifica nelle aree rurali impoverite dell'Africa subsahariana, del sud-est asiatico, della Cina e delle regioni tropicali delle Americhe. Circa 3,2 miliardi di persone sono a rischio di infezione da anchilostomi in queste aree. N. americanus è l'anchilostoma più comune al mondo, mentre A. duodenale è geograficamente più ristretto.

L'approccio principale al controllo degli anchilostomi in tutto il mondo è stata la frequente e periodica somministrazione di massa di antielmintici benzimidazolici a bambini in età scolare che vivono in aree ad alta prevalenza. Nel 2001, l'Assemblea mondiale della sanità ha adottato la risoluzione 54.19 che esorta gli Stati membri a fornire un trattamento antielmintico regolare ai gruppi ad alto rischio con l'obiettivo di un trattamento regolare di almeno il 75% di tutti i bambini in età scolare a rischio. Tuttavia, i tassi di guarigione per una singola dose di un benzimidazolo variano con percentuali del 61% (400 mg) e del 67% (800 mg) per l'albendazolo e del 19% (dose singola) e del 45% (dose ripetuta) per il mebendazolo. segnalato. Queste preoccupazioni hanno suscitato interesse nello sviluppo di strumenti alternativi per il controllo degli anchilostomi. La vaccinazione per prevenire l'anemia associata all'infezione da anchilostomi di intensità moderata e pesante allevierebbe le carenze di salute pubblica del solo trattamento farmacologico.

L'attuale strategia per lo sviluppo di vaccini candidati all'anchilostoma umano è incentrata sugli antigeni espressi durante la fase adulta del ciclo di vita dell'anchilostoma che svolgono un ruolo nella digestione dell'emoglobina dell'ospite, utilizzata dal verme come fonte di energia. Questi antigeni sono relativamente nascosti dal sistema immunitario umano durante l'infezione naturale e quindi hanno una bassa probabilità di indurre IgE antigene-specifiche in individui esposti/infetti, riducendo il potenziale di reazione allergica alla vaccinazione.

Le esigenze nutrizionali e metaboliche dell'anchilostoma adulto che vive nell'intestino umano dipendono dalla degradazione dell'emoglobina dell'ospite che è stata ingerita dal verme. Gli anchilostomi N. americanus dipendono dall'emoglobina dell'ospite per la sopravvivenza. Dopo l'emolisi, gli anchilostomi adulti utilizzano una cascata ordinata di emoglobinasi per scindere l'emoglobina in molecole più piccole. Dopo la digestione dell'emoglobina, l'eme liberato genera radicali dell'ossigeno tossici che possono essere legati e disintossicati da molecole come il glutatione S-transferasi-1 (GST-1). GST-1 di N. americanus (Na-GST-1) è un enzima critico che svolge un ruolo nell'alimentazione del sangue del parassita; se usato come vaccino, i ricercatori ipotizzano che l'antigene indurrà anticorpi neutralizzanti anti-enzima che interferiranno con l'alimentazione del sangue del parassita e causeranno la morte del parassita o ridurranno la fecondità del verme.

In seguito alla sua selezione come antigene candidato Na-GST-1 è stato prodotto e testato con successo in laboratorio e su animali sia con Alhydrogel® (sospensione di idrossido di alluminio) che con Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulation (GLA-AF) . Na-GST-1 ha dimostrato di essere puro, potente e stabile quando somministrato come una di queste due formulazioni.

Sebbene GLA-AF non sia stato ancora somministrato all'uomo, un'emulsione olio-in-acqua di GLA (GLA-SE) è stata utilizzata in combinazione con il vaccino influenzale ucciso trivalente Fluzone® in uno studio di fase 1. In questo studio, dosi fino a 1 µg di GLA-SE sono risultate sicure e ben tollerate e hanno migliorato significativamente le risposte anticorpali specifiche dell'influenza.

Lo studio di fase 1 descritto qui arruolerà adulti sani che non sono stati infettati o esposti ad anchilostomi che vivono nell'area di Washington DC. Uno studio di fase 1 di Na-GST-1/Alhydrogel (con o senza GLA-AF) dovrebbe iniziare nel luglio 2011 in Brasile. In quello studio, adulti sani sia naïve sia esposti all'anchilostoma saranno vaccinati con Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® co-somministrato con 1 µg di GLA-AF o Butang® vaccino contro l'epatite B. Gli obiettivi di tale studio saranno valutare la sicurezza e l'immunogenicità delle formulazioni di Na-GST-1 negli adulti brasiliani sani. Lo studio qui descritto integrerà lo studio sugli adulti brasiliani in quanto fornirà ulteriori informazioni sulle diverse concentrazioni di dose di GLA-AF, nonché dati dettagliati sulla risposta immunitaria umorale alle diverse formulazioni che saranno testate.

In questo studio, 90 volontari saranno progressivamente arruolati in una delle sei coorti di dose. Le coorti di dose saranno arruolate e vaccinate in modo consecutivo. I 15 volontari in ciascuna coorte saranno successivamente randomizzati in un rapporto 1:2 per ricevere Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) o Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). Nella prima, terza e quinta coorte, i volontari saranno randomizzati per ricevere Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) OPPURE Na-GST-1/Alhydrogel® co-somministrato con 1 µg di GLA-AF (n= 10), mentre nella seconda, quarta e sesta coorte, i volontari saranno randomizzati per ricevere Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) o Na-GST-1/Alhydrogel® in co-somministrazione con 5 µg di GLA -FA (n=10).

Ogni partecipante riceverà 3 dosi dell'agente dello studio assegnato somministrato a intervalli di 56 giorni (ad es. Giorno 0, Giorno 56 e Giorno 112). Il processo dovrebbe durare circa 18 mesi. Ogni partecipante sarà seguito per 16 mesi dal momento della prima iniezione.

I parametri di sicurezza saranno monitorati durante lo studio. L'endpoint primario dello studio sarà la misurazione della risposta anticorpale antigene-specifica.