Bezpečnost a imunogenicita kandidátské vakcíny proti měchovce s různými dávkami nového adjuvans

Infekce měchovcem u lidí je hlístová infekce přenášená půdou způsobená parazity hlístic Necator americanus a Ancylostoma duodenale. Je to jedna z nejčastějších chronických infekcí lidí, která postihuje až 740 milionů lidí v rozvojových zemích tropů. Největší počet případů se vyskytuje v chudých venkovských oblastech subsaharské Afriky, jihovýchodní Asie, Číny a tropických oblastí Ameriky. Přibližně 3,2 miliardy lidí je v těchto oblastech ohroženo infekcí měchovcem. N. americanus je celosvětově nejběžnější měchovec, zatímco A. duodenale je geograficky omezenější.

Primárním přístupem ke kontrole měchovců na celém světě bylo časté a pravidelné hromadné podávání benzimidazolových anthelmintik dětem školního věku žijícím v oblastech s vysokou prevalencí. V roce 2001 přijalo Světové zdravotnické shromáždění rezoluci 54.19, která naléhá na členské státy, aby poskytovaly pravidelnou antihelmintickou léčbu vysoce rizikovým skupinám s cílem pravidelné léčby alespoň 75 % všech rizikových dětí školního věku. Míra vyléčení pro jednu dávku benzimidazolu se však liší, a to až 61 % (400 mg) a 67 % (800 mg) u albendazolu a 19 % (jednorázová dávka) a 45 % (opakovaná dávka) u mebendazolu. hlášeno. Tyto obavy podnítily zájem o vývoj alternativních nástrojů pro kontrolu měchovce. Očkování k prevenci anémie spojené s infekcí měchovcem střední a těžké intenzity by zmírnilo nedostatky v oblasti veřejného zdraví spojené s léčbou drogami.

Současná strategie vývoje lidských kandidátních vakcín proti měchovce je zaměřena na antigeny exprimované během dospělé fáze životního cyklu měchovce, které hrají roli při trávení hostitelského hemoglobinu, používaného červem jako zdroj energie. Tyto antigeny jsou během přirozené infekce před lidským imunitním systémem relativně skryté, a proto mají nízkou pravděpodobnost indukce antigen-specifického IgE u exponovaných/infikovaných jedinců, čímž se snižuje možnost alergické reakce po očkování.

Výživové a metabolické požadavky dospělého měchovce žijícího v lidském střevě jsou závislé na degradaci hostitelského hemoglobinu, který byl požit červem. Přežití měchovců N. americanus závisí na hostitelském hemoglobinu. Po hemolýze dospělí měchovci používají uspořádanou kaskádu hemoglobináz ke štěpení hemoglobinu na menší molekuly. Po trávení hemoglobinu uvolněný hem vytváří toxické kyslíkové radikály, které mohou být vázány a detoxikovány molekulami, jako je glutathion S-transferáza-1 (GST-1). GST-1 z N. americanus (Na-GST-1) je kritický enzym, který hraje roli při krmení parazity krví; když je použit jako vakcína, vědci předpokládají, že antigen bude indukovat anti-enzym neutralizující protilátky, které budou interferovat s krmením parazita krví a způsobí smrt parazita nebo sníží plodnost červů.

Po výběru jako kandidátního antigenu byl Na-GST-1 úspěšně vyroben a testován v laboratoři a na zvířatech jak s Alhydrogelem® (suspenze hydroxidu hlinitého), tak Alhydrogelem® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulation (GLA-AF). . Ukázalo se, že Na-GST-1 je čistý, účinný a stabilní, když je podáván jako kterákoli z těchto dvou formulací.

Ačkoli GLA-AF ještě nebyl podáván lidem, emulze GLA typu olej ve vodě (GLA-SE) byla použita v kombinaci s Fluzone® trivalentní vakcínou proti usmrcené chřipce ve fázi 1 studie. V této studii byly dávky až do 1 ug GLA-SE bezpečné a dobře tolerované a významně zvýšily reakce protilátek specifických pro chřipku.

Zde popsaná studie fáze 1 bude zahrnovat zdravé dospělé, kteří nebyli infikováni nebo vystaveni měchovce, kteří žijí v oblasti Washingtonu DC. Fáze 1 zkoušky Na-GST-1/Alhydrogelu (s nebo bez GLA-AF) se plánuje zahájit v červenci 2011 v Brazílii. V této studii budou zdraví dospělí jedinci, kteří nebyli naivní, a byli vystaveni měšci, očkováni buď Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® společně s 1 µg GLA-AF, nebo Butang® vakcína proti hepatitidě B. Cílem této studie bude posoudit bezpečnost a imunogenicitu formulací Na-GST-1 u zdravých dospělých Brazilců. Zde popsaná studie doplní studii u dospělých Brazilců, protože poskytne další informace o různých koncentracích dávky GLA-AF a také podrobné údaje o humorální imunitní odpovědi na různé formulace, které budou testovány.

V této studii bude 90 dobrovolníků postupně zahrnuto do jedné ze šesti dávkových kohort. Dávkové kohorty budou zapsány a očkovány postupně. 15 dobrovolníků v každé kohortě bude následně randomizováno v poměru 1:2, aby dostali buď Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) nebo Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10). ). V první, třetí a páté kohortě budou dobrovolníci randomizováni tak, aby dostali buď Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) NEBO Na-GST-1/Alhydrogel® společně s 1 ug GLA-AF (n= 10), zatímco ve druhé, čtvrté a šesté kohortě budou dobrovolníci randomizováni tak, aby dostali buď Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) nebo Na-GST-1/Alhydrogel® společně s 5 ug GLA -AF (n=10).

Každý účastník obdrží 3 dávky přidělené studijní látky podávané v 56denních intervalech (tj. Den 0, den 56 a den 112). Předpokládá se, že soud bude trvat přibližně 18 měsíců. Každý účastník bude sledován po dobu 16 měsíců od okamžiku první injekce.

Bezpečnostní parametry budou sledovány po celou dobu studie. Primárním koncovým bodem pro studii bude měření antigen-specifické protilátkové odpovědi.