Sikkerhed og immunogenicitet af en human hageormskandidatvaccine med forskellige doser af en ny adjuvans

Human hageorminfektion er en jordoverført helminthinfektion forårsaget af nematodeparasitterne Necator americanus og Ancylostoma duodenale. Det er en af ​​de mest almindelige kroniske infektioner hos mennesker, der rammer op til 740 millioner mennesker i udviklingslandene i troperne. Det største antal tilfælde forekommer i fattige landdistrikter i Afrika syd for Sahara, Sydøstasien, Kina og de tropiske regioner i Amerika. Cirka 3,2 milliarder mennesker er i risiko for hageormsinfektion i disse områder. N. americanus er den mest almindelige hageorm på verdensplan, hvorimod A. duodenale er mere geografisk begrænset.

Den primære tilgang til bekæmpelse af hageorm på verdensplan har været den hyppige og periodiske masseadministration af benzimidazol-anthelmintika til børn i skolealderen, der bor i områder med høj prævalens. I 2001 vedtog Verdenssundhedsforsamlingen resolution 54.19, som opfordrer medlemslandene til at give regelmæssig anthelmintisk behandling til højrisikogrupper med målet om regelmæssig behandling af mindst 75 % af alle udsatte børn i skolealderen. Helbredelsesraterne for en enkelt dosis af en benzimidazol varierer dog med rater så lave som 61 % (400 mg) og 67 % (800 mg) for albendazol og 19 % (enkeltdosis) og 45 % (gentagen dosis) for mebendazol. rapporteret. Disse bekymringer har givet anledning til interesse i at udvikle alternative værktøjer til bekæmpelse af hageorm. Vaccination for at forhindre anæmi forbundet med moderat og kraftig hageorminfektion ville afhjælpe folkesundhedsmanglerne ved lægemiddelbehandling alene.

Den nuværende strategi for udvikling af humane hageorm-kandidatvacciner er fokuseret på antigener udtrykt i voksenfasen af ​​hageormens livscyklus, som spiller en rolle i fordøjelsen af ​​værtens hæmoglobin, der bruges af ormen som energikilde. Disse antigener er relativt skjulte fra det menneskelige immunsystem under naturlig infektion og har derfor en lav sandsynlighed for at inducere antigen-specifikt IgE i udsatte/inficerede individer, hvilket reducerer potentialet for allergisk reaktion efter vaccination.

De ernæringsmæssige og metaboliske behov for den voksne hageorm, der lever i den menneskelige tarm, er afhængig af nedbrydning af værtshæmoglobin, som er blevet indtaget af ormen. N. americanus hageorme er afhængige af værtshæmoglobin for at overleve. Efter hæmolyse bruger voksne hageorme en ordnet kaskade af hæmoglobinaser til at spalte hæmoglobin til mindre molekyler. Efter hæmoglobinfordøjelse genererer den frigjorte hæm giftige oxygenradikaler, der kan bindes og afgiftes af molekyler såsom glutathion S-transferase-1 (GST-1). GST-1 af N. americanus (Na-GST-1) er et kritisk enzym, der spiller en rolle i parasitblodfodring; Når det bruges som en vaccine, antager efterforskerne, at antigenet vil inducere anti-enzymneutraliserende antistoffer, der vil forstyrre parasitternes blodtilførsel og forårsage parasitdød eller reducere ormens frugtbarhed.

Efter dets valg som kandidatantigen er Na-GST-1 med succes blevet fremstillet og testet i laboratoriet og i dyr med både Alhydrogel® (aluminiumhydroxidsuspension) og Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A vandig formulering (GLA-AF) . Na-GST-1 har vist sig at være rent, potent og stabilt, når det administreres som en af ​​disse to formuleringer.

Selvom GLA-AF endnu ikke er blevet administreret til mennesker, er en olie-i-vand-emulsion af GLA (GLA-SE) blevet brugt i kombination med Fluzone® trivalent dræbt influenzavaccine i et fase 1-forsøg. I denne undersøgelse var doser op til 1 µg GLA-SE sikre og veltolererede og signifikant forbedrede influenzaspecifikke antistofresponser.

Fase 1-forsøget beskrevet her vil indskrive raske voksne, som ikke er blevet smittet med eller udsat for hageorm, som bor i Washington DC-området. Et fase 1-forsøg med Na-GST-1/Alhydrogel (med eller uden GLA-AF) er planlagt til at starte i juli 2011 i Brasilien. I denne undersøgelse vil både hageorm-naive og hageorm-eksponerede raske voksne blive vaccineret med enten Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® sammen med 1 µg GLA-AF eller Butang® hepatitis B-vaccine. Formålet med denne undersøgelse vil være at vurdere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​Na-GST-1-formuleringerne hos raske brasilianske voksne. Den her beskrevne undersøgelse vil supplere undersøgelsen i brasilianske voksne, da den vil give yderligere information om forskellige dosiskoncentrationer af GLA-AF samt detaljerede data om det humorale immunrespons på de forskellige formuleringer, der vil blive testet.

I denne undersøgelse vil 90 frivillige gradvist blive tilmeldt en af ​​seks dosiskohorter. Dosiskohorter vil blive tilmeldt og vaccineret på en fortløbende måde. De 15 frivillige i hver kohorte vil efterfølgende blive randomiseret i forholdet 1:2 til at modtage enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) eller Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). I den første, tredje og femte kohorte vil frivillige blive randomiseret til at modtage enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ELLER Na-GST-1/Alhydrogel® administreret sammen med 1 µg GLA-AF (n= 10), mens frivillige i anden, fjerde og sjette kohorte vil blive randomiseret til at modtage enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) eller Na-GST-1/Alhydrogel® administreret sammen med 5 µg GLA -AF (n=10).

Hver deltager vil modtage 3 doser af det tildelte studiemiddel givet med 56 dages intervaller (dvs. Dag 0, Dag 56 og Dag 112). Retssagen forventes at vare i cirka 18 måneder. Hver deltager vil blive fulgt i 16 måneder fra tidspunktet for den første injektion.

Sikkerhedsparametre vil blive overvåget gennem hele undersøgelsen. Det primære endepunkt for undersøgelsen vil være måling af antigenspecifik antistofrespons.