Sikkerhet og immunogenisitet til en human krokormkandidatvaksine med forskjellige doser av et nytt adjuvans

Human hakeorminfeksjon er en jordoverført helminthinfeksjon forårsaket av nematodeparasittene Necator americanus og Ancylostoma duodenale. Det er en av de vanligste kroniske infeksjonene hos mennesker, og rammer opptil 740 millioner mennesker i utviklingslandene i tropene. Det største antallet tilfeller forekommer i fattige landlige områder i Afrika sør for Sahara, Sørøst-Asia, Kina og de tropiske områdene i Amerika. Omtrent 3,2 milliarder mennesker er i faresonen for hakeormsmitte i disse områdene. N. americanus er den vanligste hakeormen på verdensbasis, mens A. duodenale er mer geografisk begrenset.

Den primære tilnærmingen til hakeormkontroll over hele verden har vært den hyppige og periodiske masseadministrasjonen av benzimidazol-anthelmintika til barn i skolealder som bor i høyprevalensområder. I 2001 vedtok Verdens helseforsamling resolusjon 54.19 som oppfordrer medlemslandene til å gi regelmessig anthelmintisk behandling til høyrisikogrupper med mål om regelmessig behandling av minst 75 % av alle risikoutsatte barn i skolealder. Imidlertid varierer kureringsratene for en enkelt dose av en benzimidazol med rater så lave som 61 % (400 mg) og 67 % (800 mg) for albendazol og 19 % (enkeltdose) og 45 % (gjentatt dose) for mebendazol. rapportert. Disse bekymringene har skapt interesse for å utvikle alternative verktøy for krokormkontroll. Vaksinasjon for å forhindre anemi forbundet med moderat og kraftig hakeorminfeksjon vil lindre folkehelsemanglene ved medikamentell behandling alene.

Den nåværende strategien for utvikling av Human Hookworm-kandidatvaksiner er fokusert på antigener uttrykt under voksenstadiet av krokeormens livssyklus som spiller en rolle i fordøyelsen av vertshemoglobinet, brukt av ormen som energikilde. Disse antigenene er relativt skjult for det menneskelige immunsystemet under naturlig infeksjon, og har derfor en lav sannsynlighet for å indusere antigenspesifikk IgE hos eksponerte/infiserte individer, noe som reduserer potensialet for allergisk reaksjon ved vaksinasjon.

De ernæringsmessige og metabolske kravene til den voksne hakeormen som lever i menneskets tarm er avhengig av nedbrytning av vertshemoglobin som har blitt inntatt av ormen. N. americanus hakeorm er avhengig av vertshemoglobin for å overleve. Etter hemolyse bruker voksne hakeorm en ordnet kaskade av hemoglobinaser for å spalte hemoglobin til mindre molekyler. Etter hemoglobinfordøyelsen genererer det frigjorte hemet giftige oksygenradikaler som kan bindes og avgiftes av molekyler som glutation S-transferase-1 (GST-1). GST-1 av N. americanus (Na-GST-1) er et kritisk enzym som spiller en rolle i parasittblodfôring; Når det brukes som vaksine, antar etterforskerne at antigenet vil indusere anti-enzymnøytraliserende antistoffer som vil forstyrre parasittblodmating og forårsake parasittdød eller redusere ormens fruktbarhet.

Etter valget som et kandidatantigen har Na-GST-1 blitt produsert og testet i laboratoriet og på dyr med både Alhydrogel® (aluminiumhydroksidsuspensjon) og Alhydrogel® pluss Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A vandig formulering (GLA-AF) . Na-GST-1 har vist seg å være ren, potent og stabil når den administreres som en av disse to formuleringene.

Selv om GLA-AF ennå ikke er administrert til mennesker, har en olje-i-vann-emulsjon av GLA (GLA-SE) blitt brukt i kombinasjon med Fluzone® trivalent drept influensavaksine i en fase 1-studie. I denne studien var doser opptil 1 µg GLA-SE trygge og godt tolererte og signifikant forbedret influensaspesifikke antistoffresponser.

Fase 1-studien beskrevet her vil registrere friske voksne som ikke har blitt smittet med eller utsatt for hakeorm som bor i Washington DC-området. En fase 1-studie av Na-GST-1/Alhydrogel (med eller uten GLA-AF) er planlagt å starte i juli 2011 i Brasil. I denne studien vil både hakeorm-naive og hakeorm-eksponerte friske voksne vaksineres med enten Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® administrert sammen med 1 µg GLA-AF, eller Butang® hepatitt B-vaksine. Målet med denne studien vil være å vurdere sikkerheten og immunogenisiteten til Na-GST-1-formuleringene hos friske brasilianske voksne. Studien beskrevet her vil utfylle studien på brasilianske voksne, da den vil gi tilleggsinformasjon om forskjellige dosekonsentrasjoner av GLA-AF samt detaljerte data om den humorale immunresponsen til de forskjellige formuleringene som vil bli testet.

I denne studien vil 90 frivillige gradvis bli registrert i en av seks dosekohorter. Dosekohorter vil bli registrert og vaksinert på en fortløpende måte. De 15 frivillige i hver kohort vil deretter bli randomisert i et 1:2-forhold for å motta enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) eller Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). I den første, tredje og femte kohorten vil frivillige bli randomisert til å motta enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ELLER Na-GST-1/Alhydrogel® administrert sammen med 1 µg GLA-AF (n= 10), mens i den andre, fjerde og sjette kohorten vil frivillige bli randomisert til å motta enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) eller Na-GST-1/Alhydrogel® administrert sammen med 5 µg GLA -AF (n=10).

Hver deltaker vil motta 3 doser av det tildelte studiemidlet gitt med 56 dagers intervaller (dvs. dag 0, dag 56 og dag 112). Rettssaken forventes å vare i omtrent 18 måneder. Hver deltaker vil bli fulgt i 16 måneder fra tidspunktet for den første injeksjonen.

Sikkerhetsparametere vil bli overvåket gjennom hele studien. Det primære endepunktet for studien vil være måling av antigenspesifikk antistoffrespons.