Segurança e Imunogenicidade de uma Vacina Candidata à Ancilostomíase Humana com Diferentes Doses de um Novo Adjuvante

A ancilostomíase humana é uma infecção helmíntica transmitida pelo solo causada pelos parasitas nematóides Necator americanus e Ancylostoma duodenale. É uma das infecções crônicas mais comuns em humanos, afetando até 740 milhões de pessoas nas nações em desenvolvimento dos trópicos. O maior número de casos ocorre em áreas rurais empobrecidas da África subsaariana, sudeste da Ásia, China e regiões tropicais das Américas. Aproximadamente 3,2 bilhões de pessoas correm o risco de infecção por ancilostomíase nessas áreas. N. americanus é o ancilostomídeo mais comum em todo o mundo, enquanto A. duodenale é mais restrito geograficamente.

A principal abordagem para o controle da ancilostomíase em todo o mundo tem sido a administração em massa frequente e periódica de anti-helmínticos benzimidazólicos para crianças em idade escolar que vivem em áreas de alta prevalência. Em 2001, a Assembleia Mundial da Saúde adotou a Resolução 54.19 que insta os Estados membros a fornecer tratamento anti-helmíntico regular a grupos de alto risco com o objetivo de tratamento regular de pelo menos 75% de todas as crianças em idade escolar em risco. No entanto, as taxas de cura para uma dose única de benzimidazol variam com taxas tão baixas quanto 61% (400 mg) e 67% (800 mg) para albendazol e 19% (dose única) e 45% (dose repetida) para mebendazol sendo relatou. Essas preocupações despertaram o interesse no desenvolvimento de ferramentas alternativas para o controle da ancilostomíase. A vacinação para prevenir a anemia associada à infecção por ancilostomídeos de intensidade moderada e pesada aliviaria as deficiências de saúde pública do tratamento medicamentoso sozinho.

A estratégia atual para o desenvolvimento de vacinas candidatas contra ancilostomíase está focada em antígenos expressos durante a fase adulta do ciclo de vida da ancilostomíase, que desempenham um papel na digestão da hemoglobina do hospedeiro, usada pelo verme como fonte de energia. Esses antígenos são relativamente escondidos do sistema imunológico humano durante a infecção natural e, portanto, têm uma baixa probabilidade de induzir IgE específica para o antígeno em indivíduos expostos/infectados, reduzindo o potencial de reação alérgica após a vacinação.

As necessidades nutricionais e metabólicas dos ancilostomídeos adultos que vivem no intestino humano dependem da degradação da hemoglobina do hospedeiro que foi ingerida pelo verme. Os ancilostomídeos N. americanus dependem da hemoglobina do hospedeiro para sobreviver. Após a hemólise, os ancilostomídeos adultos usam uma cascata ordenada de hemoglobinases para clivar a hemoglobina em moléculas menores. Após a digestão da hemoglobina, o heme liberado gera radicais tóxicos de oxigênio que podem ser ligados e desintoxicados por moléculas como a glutationa S-transferase-1 (GST-1). A GST-1 de N. americanus (Na-GST-1) é uma enzima crítica que desempenha um papel na alimentação do parasita pelo sangue; quando usado como vacina, os investigadores levantam a hipótese de que o antígeno induzirá anticorpos neutralizantes antienzimáticos que interferirão na alimentação sanguínea do parasita e causarão a morte do parasita ou reduzirão a fecundidade do verme.

Após sua seleção como antígeno candidato, o Na-GST-1 foi fabricado e testado com sucesso em laboratório e em animais com Alhydrogel® (suspensão de hidróxido de alumínio) e Alhydrogel® mais Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulation (GLA-AF) . O Na-GST-1 demonstrou ser puro, potente e estável quando administrado como qualquer uma dessas duas formulações.

Embora o GLA-AF ainda não tenha sido administrado a seres humanos, uma emulsão de óleo em água de GLA (GLA-SE) foi usada em combinação com a vacina contra influenza morta trivalente Fluzone® em um estudo de Fase 1. Neste estudo, doses de até 1 µg de GLA-SE foram seguras e bem toleradas e aumentaram significativamente as respostas de anticorpos específicos para influenza.

O estudo de fase 1 descrito aqui incluirá adultos saudáveis ​​que não foram infectados ou expostos a ancilostomíase que vivem na área de Washington DC. Um estudo de fase 1 de Na-GST-1/Alhydrogel (com ou sem GLA-AF) está planejado para começar em julho de 2011 no Brasil. Nesse estudo, adultos saudáveis ​​não expostos a ancilostomíase e virgens de ancilostomíase serão vacinados com Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® coadministrado com 1 µg GLA-AF ou Butang® vacina contra hepatite B. Os objetivos desse estudo serão avaliar a segurança e imunogenicidade das formulações de Na-GST-1 em adultos brasileiros saudáveis. O estudo aqui descrito complementará o estudo em adultos brasileiros, pois fornecerá informações adicionais sobre diferentes concentrações de dosagem de GLA-AF, bem como dados detalhados sobre a resposta imune humoral às diferentes formulações que serão testadas.

Neste estudo, 90 voluntários serão progressivamente inscritos em uma das seis coortes de dose. As coortes de dose serão inscritas e vacinadas de forma consecutiva. Os 15 voluntários em cada coorte serão posteriormente randomizados em uma proporção de 1:2 para receber Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ou Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10 ). Na primeira, terceira e quinta coortes, os voluntários serão randomizados para receber Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) OU Na-GST-1/Alhydrogel® coadministrado com 1 µg GLA-AF (n= 10), enquanto na segunda, quarta e sexta coortes, os voluntários serão randomizados para receber Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ou Na-GST-1/Alhydrogel® coadministrado com 5 µg de GLA -AF (n=10).

Cada participante receberá 3 doses do agente de estudo atribuído em intervalos de 56 dias (ou seja, Dia 0, Dia 56 e Dia 112). A expectativa é de que o julgamento dure cerca de 18 meses. Cada participante será acompanhado por 16 meses a partir do momento da primeira injeção.

Os parâmetros de segurança serão monitorados durante todo o estudo. O endpoint primário para o estudo será a medição da resposta de anticorpos específicos do antígeno.