Veiligheid en immunogeniciteit van een kandidaat-vaccin voor menselijke haakwormen met verschillende doses van een nieuw adjuvans

Menselijke haakworminfectie is een via de bodem overgedragen worminfectie die wordt veroorzaakt door de nematodenparasieten Necator americanus en Ancylostoma duodenale. Het is een van de meest voorkomende chronische infecties bij mensen en treft tot 740 miljoen mensen in de ontwikkelingslanden van de tropen. Het grootste aantal gevallen doet zich voor in verarmde plattelandsgebieden van Afrika bezuiden de Sahara, Zuidoost-Azië, China en de tropische gebieden van Amerika. In deze gebieden lopen ongeveer 3,2 miljard mensen risico op mijnworminfectie. N. americanus is wereldwijd de meest voorkomende haakworm, terwijl A. duodenale meer geografisch beperkt is.

De belangrijkste aanpak voor de wereldwijde bestrijding van haakwormen is de frequente en periodieke massale toediening van anthelminthica van benzimidazool aan schoolgaande kinderen die in gebieden met een hoge prevalentie wonen. In 2001 nam de Wereldgezondheidsvergadering Resolutie 54.19 aan, die er bij de lidstaten op aandringt om regelmatig anthelminthische behandelingen te geven aan risicogroepen met als doel een regelmatige behandeling van ten minste 75% van alle schoolgaande risicokinderen. De genezingspercentages voor een enkele dosis van een benzimidazol variëren echter met percentages zo laag als 61% (400 mg) en 67% (800 mg) voor albendazol en 19% (enkele dosis) en 45% (herhaalde dosis) voor mebendazol. gemeld. Deze zorgen hebben geleid tot interesse in het ontwikkelen van alternatieve hulpmiddelen voor de controle van haakwormen. Vaccinatie om de bloedarmoede te voorkomen die gepaard gaat met matige en zware haakworminfectie zou de tekortkomingen van de volksgezondheid alleen door medicamenteuze behandeling verminderen.

De huidige strategie voor de ontwikkeling van kandidaat-vaccins tegen haakwormen is gericht op antigenen die tot expressie komen tijdens het volwassen stadium van de levenscyclus van mijnwormen en die een rol spelen bij de vertering van het hemoglobine van de gastheer, dat door de worm wordt gebruikt als energiebron. Deze antigenen zijn tijdens natuurlijke infectie relatief verborgen voor het menselijke immuunsysteem en hebben daarom een ​​lage kans om antigeenspecifiek IgE te induceren bij blootgestelde/geïnfecteerde personen, waardoor de kans op allergische reacties na vaccinatie wordt verminderd.

De voedings- en metabolische vereisten van de volwassen haakworm die in de menselijke darm leeft, zijn afhankelijk van de afbraak van gastheerhemoglobine dat door de worm is ingenomen. N. americanus haakwormen zijn afhankelijk van gastheerhemoglobine om te overleven. Na hemolyse gebruiken volwassen haakwormen een geordende cascade van hemoglobinasen om hemoglobine in kleinere moleculen te splitsen. Na de vertering van hemoglobine genereert het vrijgekomen heem giftige zuurstofradicalen die kunnen worden gebonden en ontgift door moleculen zoals glutathion S-transferase-1 (GST-1). GST-1 van N. americanus (Na-GST-1) is een cruciaal enzym dat een rol speelt bij de bloedtoevoer van parasieten; wanneer het als een vaccin wordt gebruikt, veronderstellen de onderzoekers dat het antigeen anti-enzym-neutraliserende antilichamen zal induceren die de bloedtoevoer van parasieten verstoren en de dood van de parasiet veroorzaken of de vruchtbaarheid van wormen verminderen.

Na zijn selectie als kandidaat-antigeen is Na-GST-1 met succes vervaardigd en getest in het laboratorium en bij dieren met zowel Alhydrogel® (aluminiumhydroxidesuspensie) als Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A waterige formulering (GLA-AF) . Van Na-GST-1 is aangetoond dat het puur, krachtig en stabiel is wanneer het wordt toegediend als een van deze twee formuleringen.

Hoewel GLA-AF nog niet aan mensen is toegediend, is in een fase 1-onderzoek een olie-in-water-emulsie van GLA (GLA-SE) gebruikt in combinatie met het Fluzone® trivalent gedode griepvaccin. In deze studie waren doses tot 1 μg GLA-SE veilig en werden ze goed verdragen, en verbeterden ze de griepspecifieke antilichaamrespons aanzienlijk.

De hier beschreven fase 1-studie zal gezonde volwassenen inschrijven die niet zijn geïnfecteerd met of blootgesteld aan mijnworm die in de omgeving van Washington DC wonen. Een fase 1-studie van Na-GST-1/Alhydrogel (met of zonder GLA-AF) is gepland voor juli 2011 in Brazilië. In dat onderzoek zullen zowel haakworm-naïeve als haakworm-blootgestelde gezonde volwassenen worden gevaccineerd met ofwel Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® samen toegediend met 1 µg GLA-AF, of de Butang® hepatitis B-vaccin. De doelstellingen van die studie zijn het beoordelen van de veiligheid en immunogeniciteit van de Na-GST-1-formuleringen bij gezonde Braziliaanse volwassenen. Het hier beschreven onderzoek vormt een aanvulling op het onderzoek bij Braziliaanse volwassenen, aangezien het aanvullende informatie zal verschaffen over verschillende dosisconcentraties van GLA-AF, evenals gedetailleerde gegevens over de humorale immuunrespons op de verschillende formuleringen die zullen worden getest.

In deze studie zullen 90 vrijwilligers geleidelijk worden opgenomen in een van de zes dosiscohorten. Dosiscohorten zullen achtereenvolgens worden ingeschreven en gevaccineerd. De 15 vrijwilligers in elk cohort worden vervolgens gerandomiseerd in een verhouding van 1:2 om ofwel de Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) of Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) te krijgen. ). In het eerste, derde en vijfde cohort worden vrijwilligers gerandomiseerd om ofwel Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) OF Na-GST-1/Alhydrogel® samen toegediend met 1 µg GLA-AF (n= 10), terwijl in het tweede, vierde en zesde cohort vrijwilligers worden gerandomiseerd om ofwel Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ofwel Na-GST-1/Alhydrogel® samen met 5 µg GLA toegediend te krijgen -AF (n=10).

Elke deelnemer krijgt 3 doses van het toegewezen studiemiddel toegediend met tussenpozen van 56 dagen (d.w.z. Dag 0, Dag 56 en Dag 112). Het proces zal naar verwachting ongeveer 18 maanden duren. Elke deelnemer wordt gedurende 16 maanden gevolgd vanaf het moment van de eerste injectie.

Veiligheidsparameters zullen tijdens het onderzoek worden gecontroleerd. Het primaire eindpunt voor de studie zal de meting van de antigeenspecifieke antilichaamrespons zijn.