Sicherheit und Immunogenität eines Impfstoffkandidaten für den menschlichen Hakenwurm mit unterschiedlichen Dosen eines neuartigen Adjuvans

Die menschliche Hakenwurminfektion ist eine durch den Boden übertragene Wurminfektion, die durch die Nematodenparasiten Necator americanus und Ancylostoma duodenale verursacht wird. Sie ist eine der häufigsten chronischen Infektionen des Menschen und betrifft bis zu 740 Millionen Menschen in den Entwicklungsländern der Tropen. Die meisten Fälle treten in verarmten ländlichen Gebieten in Subsahara-Afrika, Südostasien, China und den tropischen Regionen Amerikas auf. Etwa 3,2 Milliarden Menschen sind in diesen Gebieten von einer Hakenwurminfektion bedroht. N. americanus ist weltweit der häufigste Hakenwurm, während A. duodenale geografisch stärker eingeschränkt ist.

Der primäre Ansatz zur Kontrolle des Hakenwurms weltweit war die häufige und periodische Massenverabreichung von Benzimidazol-Anthelminthika an Kinder im Schulalter, die in Gebieten mit hoher Prävalenz leben. Im Jahr 2001 verabschiedete die Weltgesundheitsversammlung die Resolution 54.19, in der die Mitgliedstaaten aufgefordert werden, Hochrisikogruppen regelmäßig mit Anthelminthika zu behandeln, mit dem Ziel, mindestens 75 % aller gefährdeten Kinder im Schulalter regelmäßig zu behandeln. Die Heilungsraten für eine Einzeldosis eines Benzimidazols variieren jedoch mit Raten von nur 61 % (400 mg) und 67 % (800 mg) für Albendazol und 19 % (Einzeldosis) und 45 % (wiederholte Dosis) für Mebendazol gemeldet. Diese Bedenken haben das Interesse an der Entwicklung alternativer Werkzeuge zur Kontrolle des Hakenwurms geweckt. Eine Impfung zur Verhinderung der Anämie, die mit Hakenwurminfektionen mittlerer und schwerer Intensität verbunden ist, würde die Mängel der öffentlichen Gesundheit durch eine medikamentöse Behandlung allein lindern.

Die derzeitige Strategie zur Entwicklung von Impfstoffkandidaten für den menschlichen Hakenwurm konzentriert sich auf Antigene, die während des Erwachsenenstadiums des Hakenwurm-Lebenszyklus exprimiert werden und eine Rolle bei der Verdauung des Wirtshämoglobins spielen, das vom Wurm als Energiequelle verwendet wird. Diese Antigene sind während einer natürlichen Infektion vor dem menschlichen Immunsystem relativ verborgen und haben daher eine geringe Wahrscheinlichkeit, antigenspezifisches IgE bei exponierten/infizierten Personen zu induzieren, wodurch das Potenzial für allergische Reaktionen bei der Impfung verringert wird.

Die Ernährungs- und Stoffwechselanforderungen des im menschlichen Darm lebenden erwachsenen Hakenwurms hängen vom Abbau von Wirtshämoglobin ab, das von dem Wurm aufgenommen wurde. N. americanus Hakenwürmer sind zum Überleben auf das Hämoglobin des Wirts angewiesen. Nach der Hämolyse verwenden erwachsene Hakenwürmer eine geordnete Kaskade von Hämoglobinasen, um Hämoglobin in kleinere Moleküle zu spalten. Nach der Hämoglobin-Verdauung erzeugt das freigesetzte Häm toxische Sauerstoffradikale, die von Molekülen wie Glutathion-S-Transferase-1 (GST-1) gebunden und entgiftet werden können. GST-1 von N. americanus (Na-GST-1) ist ein entscheidendes Enzym, das bei der Bluternährung von Parasiten eine Rolle spielt; Wenn es als Impfstoff verwendet wird, nehmen die Forscher an, dass das Antigen antienzymneutralisierende Antikörper induziert, die die Blutversorgung der Parasiten stören und den Tod des Parasiten verursachen oder die Fruchtbarkeit des Wurms verringern.

Nach seiner Auswahl als Antigenkandidat wurde Na-GST-1 sowohl mit Alhydrogel® (Aluminiumhydroxid-Suspension) als auch mit Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A wässrige Formulierung (GLA-AF) erfolgreich hergestellt und im Labor und an Tieren getestet. . Es hat sich gezeigt, dass Na-GST-1 rein, wirksam und stabil ist, wenn es als eine dieser beiden Formulierungen verabreicht wird.

Obwohl GLA-AF noch nicht an Menschen verabreicht wurde, wurde eine Öl-in-Wasser-Emulsion von GLA (GLA-SE) in Kombination mit dem dreiwertigen abgetöteten Influenza-Impfstoff Fluzone® in einer Phase-1-Studie verwendet. In dieser Studie waren Dosen von bis zu 1 µg GLA-SE sicher und gut verträglich und verstärkten die Influenza-spezifischen Antikörperreaktionen signifikant.

In die hier beschriebene Phase-1-Studie werden gesunde Erwachsene aufgenommen, die nicht mit Hakenwürmern infiziert oder ihnen ausgesetzt waren und die im Raum Washington DC leben. Eine Phase-1-Studie mit Na-GST-1/Alhydrogel (mit oder ohne GLA-AF) soll im Juli 2011 in Brasilien beginnen. In dieser Studie werden sowohl Hakenwurm-naive als auch Hakenwurm-exponierte gesunde Erwachsene entweder mit Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® zusammen mit 1 µg GLA-AF oder Butang® geimpft Hepatitis B Impfung. Die Ziele dieser Studie werden darin bestehen, die Sicherheit und Immunogenität der Na-GST-1-Formulierungen bei gesunden brasilianischen Erwachsenen zu bewerten. Die hier beschriebene Studie wird die Studie an brasilianischen Erwachsenen ergänzen, da sie zusätzliche Informationen über verschiedene Dosiskonzentrationen von GLA-AF sowie detaillierte Daten zur humoralen Immunantwort auf die verschiedenen zu testenden Formulierungen liefern wird.

In dieser Studie werden 90 Freiwillige nach und nach in eine von sechs Dosiskohorten aufgenommen. Dosiskohorten werden aufgenommen und nacheinander geimpft. Die 15 Freiwilligen in jeder Kohorte werden anschließend in einem Verhältnis von 1:2 randomisiert, um entweder Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) oder Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) zu erhalten ). In der ersten, dritten und fünften Kohorte werden die Freiwilligen randomisiert entweder Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) ODER Na-GST-1/Alhydrogel® zusammen mit 1 µg GLA-AF (n= 10), während in der zweiten, vierten und sechsten Kohorte Freiwillige randomisiert werden, um entweder Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) oder Na-GST-1/Alhydrogel® zusammen mit 5 µg GLA zu erhalten -AF (n=10).

Jeder Teilnehmer erhält 3 Dosen des zugewiesenen Studienmittels in 56-Tages-Intervallen (d. h. Tag 0, Tag 56 und Tag 112). Die Studie wird voraussichtlich etwa 18 Monate dauern. Jeder Teilnehmer wird ab dem Zeitpunkt der ersten Injektion 16 Monate lang beobachtet.

Sicherheitsparameter werden während der gesamten Studie überwacht. Der primäre Endpunkt der Studie wird die Messung der antigenspezifischen Antikörperantwort sein.