Bezpieczeństwo i immunogenność potencjalnej szczepionki przeciw tęgoryjcowi ludzkiemu z różnymi dawkami nowego adiuwanta

Infekcja tęgoryjcem ludzkim jest przenoszoną przez glebę infekcją robakami pasożytniczymi wywołaną przez nicienie Necator americanus i Ancylostoma duodenale. Jest to jedna z najczęstszych przewlekłych infekcji ludzi, dotykająca do 740 milionów ludzi w krajach rozwijających się tropików. Największa liczba przypadków występuje na zubożałych obszarach wiejskich Afryki Subsaharyjskiej, Azji Południowo-Wschodniej, Chin i tropikalnych regionów obu Ameryk. Na tych obszarach około 3,2 miliarda ludzi jest zagrożonych infekcją tęgoryjcem. N. americanus jest najpowszechniejszym tęgoryjcem na świecie, podczas gdy A. duodenale jest bardziej ograniczony geograficznie.

Podstawowym podejściem do zwalczania tęgoryjców na całym świecie było częste i okresowe masowe podawanie benzimidazolowych środków przeciwrobaczych dzieciom w wieku szkolnym mieszkającym na obszarach o wysokiej częstości występowania. W 2001 roku Światowe Zgromadzenie Zdrowia przyjęło rezolucję 54.19, która wzywa państwa członkowskie do zapewnienia regularnego leczenia przeciwrobaczego grupom wysokiego ryzyka, mając na celu regularne leczenie co najmniej 75% wszystkich zagrożonych dzieci w wieku szkolnym. Jednak wskaźniki wyleczeń dla pojedynczej dawki benzimidazolu wahają się od 61% (400 mg) i 67% (800 mg) dla albendazolu i 19% (dawka pojedyncza) i 45% (dawka powtarzana) dla mebendazolu zgłoszone. Obawy te wzbudziły zainteresowanie opracowaniem alternatywnych narzędzi do zwalczania tęgoryjców. Szczepienie zapobiegające anemii związanej z infekcją tęgoryjcem o umiarkowanym i dużym nasileniu złagodziłoby niedociągnięcia w zakresie zdrowia publicznego wynikające z samego leczenia farmakologicznego.

Obecna strategia opracowywania szczepionek kandydujących na tęgoryjca ludzkiego koncentruje się na antygenach ulegających ekspresji podczas dorosłego etapu cyklu życiowego tęgoryjca, które odgrywają rolę w trawieniu hemoglobiny żywiciela, wykorzystywanej przez robaka jako źródło energii. Te antygeny są stosunkowo ukryte przed ludzkim układem odpornościowym podczas naturalnej infekcji, a zatem mają niskie prawdopodobieństwo indukowania IgE specyficznych dla antygenu u narażonych/zakażonych osobników, zmniejszając możliwość wystąpienia reakcji alergicznej po szczepieniu.

Wymagania żywieniowe i metaboliczne dorosłego tęgoryjca żyjącego w jelicie człowieka zależą od degradacji hemoglobiny żywiciela, która została spożyta przez robaka. Przetrwanie tęgoryjców N. americanus zależy od hemoglobiny żywiciela. Po hemolizie dorosłe tęgoryjce wykorzystują uporządkowaną kaskadę hemoglobinaz do rozszczepienia hemoglobiny na mniejsze cząsteczki. Po trawieniu hemoglobiny uwolniony hem wytwarza toksyczne rodniki tlenowe, które mogą być wiązane i detoksykowane przez cząsteczki, takie jak S-transferaza-1 glutationu (GST-1). GST-1 N. americanus (Na-GST-1) jest kluczowym enzymem, który odgrywa rolę w żywieniu się krwią pasożyta; badacze wysuwają hipotezę, że gdy zostanie użyty jako szczepionka, antygen będzie indukował przeciwciała neutralizujące antyenzym, które będą zakłócać odżywianie pasożyta krwią i powodować śmierć pasożyta lub zmniejszać płodność robaków.

Po wyselekcjonowaniu jako kandydata na antygen Na-GST-1 został pomyślnie wyprodukowany i przetestowany w laboratorium i na zwierzętach zarówno z Alhydrogel® (zawiesina wodorotlenku glinu), jak i Alhydrogel® plus gluko-piranozylofosfo-lipid A wodny preparat (GLA-AF) . Wykazano, że Na-GST-1 jest czysty, silny i stabilny, gdy jest podawany jako jeden z tych dwóch preparatów.

Chociaż GLA-AF nie był jeszcze podawany ludziom, emulsję GLA typu olej w wodzie (GLA-SE) stosowano w połączeniu z trójwalentną zabitą szczepionką przeciw grypie Fluzone® w badaniu fazy 1. W tym badaniu dawki do 1 µg GLA-SE były bezpieczne i dobrze tolerowane oraz znacząco wzmacniały odpowiedzi przeciwciał swoistych dla grypy.

Opisane tutaj badanie fazy 1 obejmie zdrowe osoby dorosłe, które nie zostały zarażone tęgoryjcem ani nie były narażone na kontakt z tęgoryjcem, mieszkające w rejonie Waszyngtonu. W lipcu 2011 r. w Brazylii planowane jest rozpoczęcie fazy 1 badania Na-GST-1/Alhydrogel (z lub bez GLA-AF). W tym badaniu zarówno zdrowi dorośli, którzy nie byli wcześniej zarażeni tęgoryjcem, jak i mieli kontakt z tęgoryjcem, zostaną zaszczepieni Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® podawanym razem z 1 µg GLA-AF lub Butang® szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Celem tego badania będzie ocena bezpieczeństwa i immunogenności preparatów Na-GST-1 u zdrowych dorosłych Brazylijczyków. Opisane tutaj badanie uzupełni badanie u dorosłych Brazylijczyków, ponieważ dostarczy dodatkowych informacji na temat różnych stężeń dawek GLA-AF, jak również szczegółowych danych na temat humoralnej odpowiedzi immunologicznej na różne preparaty, które będą testowane.

W tym badaniu 90 ochotników będzie stopniowo włączanych do jednej z sześciu kohort dawek. Kohorty dawek będą rejestrowane i szczepione w sposób sekwencyjny. 15 ochotników w każdej kohorcie zostanie następnie losowo przydzielonych w stosunku 1:2 do grupy otrzymującej Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) lub Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) ). W pierwszej, trzeciej i piątej kohorcie ochotnicy zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) LUB Na-GST-1/Alhydrogel® w skojarzeniu z 1 µg GLA-AF (n= 10), podczas gdy w drugiej, czwartej i szóstej kohorcie ochotnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) lub Na-GST-1/Alhydrogel® podawane razem z 5 µg GLA -AF (n=10).

Każdy uczestnik otrzyma 3 dawki przypisanego badanego czynnika podane w 56-dniowych odstępach (tj. Dzień 0, Dzień 56 i Dzień 112). Oczekuje się, że proces potrwa około 18 miesięcy. Każdy uczestnik będzie obserwowany przez 16 miesięcy od momentu pierwszego wstrzyknięcia.

Parametry bezpieczeństwa będą monitorowane przez cały okres badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie pomiar odpowiedzi przeciwciał specyficznych dla antygenu.