Egy új adjuváns különböző dózisaival rendelkező humán horogféreg vakcina biztonságossága és immunogenitása

Az emberi horogféregfertőzés egy talajon terjedő féregfertőzés, amelyet a Necator americanus és az Ancylostoma duodenale fonálféreg paraziták okoznak. Ez az egyik leggyakoribb krónikus emberi fertőzés, amely akár 740 millió embert sújt a trópusok fejlődő országaiban. A legtöbb eset Afrika szubszaharai vidékein, Délkelet-Ázsiában, Kínában és Amerika trópusi régióiban fordul elő elszegényedett vidéki területeken. Ezeken a területeken körülbelül 3,2 milliárd embert fenyeget a horogféregfertőzés. Az N. americanus a leggyakoribb horogféreg világszerte, míg az A. duodenale földrajzilag korlátozottabb.

A kampósférgek elleni védekezés elsődleges megközelítése világszerte a benzimidazol féreghajtó szerek gyakori és időszakos tömeges beadása volt iskolás korú gyermekeknek, akik nagy előfordulási gyakorisággal élnek. 2001-ben az Egészségügyi Világközgyűlés elfogadta az 54.19. számú határozatot, amely sürgeti a tagállamokat, hogy biztosítsanak rendszeres féreghajtó kezelést a magas kockázatú csoportok számára azzal a céllal, hogy az összes veszélyeztetett iskoláskorú gyermek legalább 75%-át rendszeresen kezeljék. A benzimidazol egyszeri adagjának gyógyulási aránya azonban változó: az albendazol esetében 61% (400 mg) és 67% (800 mg), a mebendazol esetében pedig 19% (egyszeri adag) és 45% (ismételt adag). jelentették. Ezek az aggodalmak felkeltették az érdeklődést a horgosférgek elleni küzdelem alternatív eszközeinek kifejlesztése iránt. A mérsékelt és súlyos intenzitású kampósféreg-fertőzéssel összefüggő vérszegénység megelőzésére irányuló oltás önmagában enyhítené a gyógyszeres kezelés közegészségügyi hiányosságait.

A humán kampósféreg vakcinák kifejlesztésének jelenlegi stratégiája a kampósféreg életciklusának felnőtt szakaszában expresszálódó antigénekre összpontosít, amelyek szerepet játszanak a gazdaszervezet hemoglobinjának emésztésében, amelyet a féreg energiaforrásként használ. Ezek az antigének viszonylag el vannak rejtve az emberi immunrendszer elől a természetes fertőzés során, és ezért kicsi a valószínűsége annak, hogy antigén-specifikus IgE-t indukálnak az expozíciónak kitett/fertőzött egyénekben, csökkentve ezzel az allergiás reakciók lehetőségét a vakcinázás során.

Az emberi bélben élő kifejlett horogféreg táplálkozási és anyagcsere-szükséglete a féreg által lenyelt gazda hemoglobin lebomlásának függvénye. Az N. americanus kampósférgek túlélése a gazdaszervezet hemoglobinjától függ. A hemolízist követően a kifejlett horogférgek hemoglobinázok rendezett kaszkádját használják a hemoglobin kisebb molekulákra történő hasítására. A hemoglobin emésztését követően a felszabadult hem mérgező oxigéngyököket termel, amelyeket olyan molekulák köthetnek meg és méregteleníthetnek, mint a glutation S-transzferáz-1 (GST-1). Az N. americanus GST-1-je (Na-GST-1) egy kritikus enzim, amely szerepet játszik a paraziták vérellátásában; ha vakcinaként használják, a kutatók azt feltételezik, hogy az antigén antienzim-semlegesítő antitesteket indukál, amelyek megzavarják a paraziták vérellátását, és a paraziták halálát okozzák vagy csökkentik a férgek termékenységét.

A Na-GST-1 jelölt antigénként történő kiválasztását követően sikeresen előállították és laboratóriumban és állatokon tesztelték Alhydrogel® (alumínium-hidroxid szuszpenzió) és Alhydrogel® plus Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A Aqueous Formulation (GLA-AF) segítségével. . A Na-GST-1 tisztanak, hatásosnak és stabilnak bizonyult, ha e két készítmény valamelyikében adják be.

Bár a GLA-AF-et még nem adták be embereknek, a GLA olaj-a-vízben emulzióját (GLA-SE) a Fluzone® háromértékű elölt influenza vakcinával kombinálva alkalmazták egy fázis 1-es kísérletben. Ebben a vizsgálatban az 1 µg-ig terjedő GLA-SE dózisok biztonságosak és jól tolerálhatók voltak, és jelentősen fokozták az influenza-specifikus antitestválaszokat.

Az itt leírt 1. fázisú kísérletbe olyan egészséges felnőtteket vonnak be, akik nem fertőződtek meg horogféreggel, és nem voltak kitéve annak, és akik Washington DC területén élnek. A Na-GST-1/Alhydrogel (GLA-AF-fel vagy anélkül) 1. fázisú kísérletét a tervek szerint 2011 júliusában kezdik Brazíliában. Ebben a vizsgálatban mind a kampósféreg-naiv, mind a kampósféregnek kitett egészséges felnőtteket Na-GST-1/Alhydrogel®, Na-GST-1/Alhydrogel® 1 µg GLA-AF-fel együtt adva, vagy Butang® vakcinával oltják be. hepatitis B vakcina. A vizsgálat célja a Na-GST-1 készítmények biztonságosságának és immunogenitásának felmérése egészséges brazil felnőtteknél. Az itt ismertetett vizsgálat kiegészíti a brazil felnőtteken végzett vizsgálatot, mivel további információkat nyújt a GLA-AF különböző dóziskoncentrációiról, valamint részletes adatokat ad a különböző tesztelendő készítményekre adott humorális immunválaszról.

Ebben a vizsgálatban 90 önkéntest fokozatosan besorolnak a hat dóziscsoport egyikébe. A dóziskohorszokat egymást követően be kell iktatni és beoltani. Az egyes kohorszokban lévő 15 önkéntest ezt követően 1:2 arányban randomizálják, hogy megkapják a Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) vagy a Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) ). Az első, harmadik és ötödik kohorszban az önkénteseket véletlenszerűen besorolják, hogy kapjanak Na-GST-1/Alhydrogel®-t (n=5), VAGY Na-GST-1/Alhydrogel®-t 1 µg GLA-AF-fel (n=) 10), míg a második, negyedik és hatodik kohorszban az önkénteseket véletlenszerűen besorolják, hogy kapjanak Na-GST-1/Alhydrogel® (n=5) vagy Na-GST-1/Alhydrogel® 5 µg GLA-val együtt. -AF (n=10).

Minden résztvevő 3 adagot kap a kijelölt vizsgálati szerből 56 napos időközönként (pl. 0. nap, 56. nap és 112. nap). A tárgyalás várhatóan körülbelül 18 hónapig tart. Minden résztvevőt az első injekció beadásától számított 16 hónapig követnek.

A biztonsági paramétereket a vizsgálat során végig figyelemmel kísérik. A vizsgálat elsődleges végpontja az antigén-specifikus antitest válasz mérése lesz.