Impact cognitif du paracétamol chez des volontaires sains (ICP)

L'impact du paracétamol sur les processus cognitifs a été jusqu'à récemment peu étudié dans la littérature qui présente des résultats contradictoires. Certains auteurs ne décrivent aucune modification des performances cognitives (Bradley et Nicholson, 1987) mais des études plus récentes (Ishida et al., 2007) rapportent une amélioration intéressante des performances aux doses thérapeutiques de paracétamol.

Cette amélioration des performances utiliserait la voie sérotoninergique impliquée dans le mécanisme analgésique du paracétamol comme l'ont démontré les investigateurs de notre laboratoire sur des travaux antérieurs (Pickering et al. 2006, 2008). Cependant, la dose non thérapeutique a plutôt montré une détérioration des processus de mémoire chez les animaux qui peut être liée à l'implication des cyclooxygénases COX-2. En effet, plusieurs études ont démontré (Sharifzadeh et al. 2005 ; Teather et al., 2005) que les anti COX-2 (comme le Celebrex) provoquent chez l'animal un effet délétère sur la mémoire, alors qu'un anti COX1 et 2 (comme l'indométhacine) ou un anti COX1 (comme le piroxicam) n'apporte aucun changement. Une relation dose-effet est donc suggérée chez l'animal. Par ailleurs, une étude récente chez des volontaires sains a montré que le paracétamol agit non seulement sur la douleur mais aussi sur la douleur/le stress en société au quotidien (« social pain ») (deWall et al., 2010). Par IRMf, ces psychologues ont montré que la réduction de la douleur "sociale" est associée à une diminution de l'activité neuronale dans les régions cérébrales qui sont impliquées dans les processus sociaux mais aussi celles qui sont impliquées dans les processus douloureux (cortex cingulaire antérieur, insula antérieure etc. .). Ils ont également montré que le paracétamol connu pour ses propriétés antalgiques pouvait réduire les sensations douloureuses de rejet ou de mise à l'écart au quotidien. L'impact cognitivo-émotionnel du paracétamol est d'autant plus intéressant que les chercheurs savent désormais que son métabolisme pourrait impliquer des récepteurs aux cannabinoïdes, notamment CB1 dans l'hippocampe et les cortex d'association impliqués eux-mêmes dans des phénomènes cognitifs.

L'équipe INSERM U766 à laquelle appartiennent les investigateurs a proposé la séquence suivante issue de la préclinique : 1) métabolisme de l'acétaminophène en métabolite analgésique AM404 via l'enzyme FAAH, 2) AM404 agit indirectement sur les récepteurs CB1, 3) renforcement des voies descendantes bulbo-spinales par le système endocannabinoïde , 4) implication des récepteurs sérotoninergiques antalgiques.

Ce protocole fait suite à un projet pilote que les enquêteurs ont réalisé (HOP clinicaltrial.gov NCT01053650, résultats encore non publiés) où les investigateurs ont étudié l'impact de 2g de paracétamol chez des volontaires sains. Les investigateurs ont montré une amélioration de la mémoire, mais sans groupe placebo, il n'a pas été possible de conclure à un impact significatif du paracétamol oral. Ainsi, ce protocole nous permettra de mieux comprendre si le paracétamol peut affecter certains processus cognitifs, notamment la vigilance, la mémoire et la prise de décision.

De plus, les chercheurs construiront une collection biologique pour évaluer le profil pharmacogénétique des sujets et, dans un objectif secondaire, le corréler aux caractéristiques cognitives des sujets.