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Essai de l'inhibiteur de MEK et de l'inhibiteur de PI3K/mTOR chez des sujets atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

17 janvier 2017 mis à jour par: EMD Serono

Un essai ouvert de phase Ib d'augmentation de dose de la thérapie combinée orale avec MSC1936369B et SAR245409 chez des sujets atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

Cet essai de recherche teste une combinaison de deux médicaments expérimentaux, MSC1936369B (Mitogen-activated protein extracellular signal-regulated kinase (MEK) Inhibitor) et SAR245409 (Phosphatidylinositol 3-kinase (Pi3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) inhibiteur), dans le traitement des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. L'objectif principal de l'étude est de déterminer la dose maximale tolérée de la combinaison de médicaments.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

146

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Madrid, Espagne
        • Merck Serono Research Site
  • Italie
      • Milan, Italie
        • Merck Serono Research Site
  • États-Unis
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85258
        • Pinnacle Oncology Hematology
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90048
        • Cedars Sinai Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis
        • Massachusetts General Hospital
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37205
        • Sarah Cannon Research Institute
    • Texas
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Cancer Therapy and Research Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 82 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Sujet avec des tumeurs solides avancées pour lesquelles il n'y a pas de thérapie approuvée :

    • Tumeur solide avancée avec altération diagnostiquée dans un ou plusieurs des gènes suivants (PTEN, BRAF, KRAS, NRAS, PI3KCA, ErbB1, ErbB2, MET, RET, c-KIT, GNAQ, GNA11 et/ou
    • Un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'une des tumeurs solides suivantes : pancréatique, thyroïdienne, colorectale, pulmonaire non à petites cellules, endométriale, rénale, mammaire, carcinome ovarien et mélanome
  • Sujet avec tissu tumoral archivé disponible pour transfert au commanditaire
  • Le sujet inscrit dans les cohortes de niveaux de dose inférieurs et les cohortes d'expansion MTD doit avoir une tumeur disponible pour la biopsie et accepter les biopsies tumorales avant et pendant le traitement
  • Le sujet a une maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
  • Le sujet est âgé de plus de ou égal à (>=) 18 ans

  • Les sujets inscrits dans des cohortes d'expansion spécifiques à une maladie doivent remplir tous les critères d'inclusion/exclusion énumérés ci-dessus avec la restriction suivante au critère d'inclusion numéro 1 :

    • Homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten (KRAS) ou homologue de l'oncogène viral du neuroblastome RAS (NRAS) récidivant ou réfractaire Cancer du poumon non à petites cellules métastatique (NSCLC) métastatique sans thérapies approuvées, ou
    • Cancer du sein triple négatif métastatique récidivant ou réfractaire défini comme un carcinome du sein à œstrogène, progestérone et HER2 négatif sans traitement approuvé, ou
    • Cancer colorectal (CCR) métastatique récidivant ou réfractaire avec double mutation KRAS et PIK3CA sans traitement approuvé, ou
    • Mélanome non résécable ou métastatique muté BRAF V600E/K après progression sous proto-oncogène B-Raf, inhibiteurs de sérine/thréonine kinase (BRAF)
  • D'autres critères d'inclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer

Critère d'exclusion:

  • Le sujet a déjà été traité avec un inhibiteur de PI3K ou un inhibiteur de MEK et a arrêté le traitement en raison d'événements indésirables liés au traitement
  • Le sujet a reçu :
  • Chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie biologique ou toute autre thérapie anticancéreuse dans les 28 jours suivant le traitement médicamenteux d'essai
  • Tout agent expérimental dans les 28 jours suivant le traitement médicamenteux d'essai
  • Radiothérapie antérieure étendue sur plus de 30 % des réserves de moelle osseuse, ou transplantation antérieure de moelle osseuse/cellules souches
  • Le sujet ne s'est pas remis d'une toxicité due à un traitement antérieur
  • Le sujet a un mauvais fonctionnement des organes et de la moelle, tel que défini dans le protocole
  • Le sujet a des antécédents de métastases du système nerveux central, sauf si le sujet a déjà été traité pour des métastases du SNC
  • Le sujet a des antécédents de difficulté à avaler, de malabsorption ou d'autres maladies gastro-intestinales chroniques
  • Le sujet a des antécédents de chirurgie majeure récente ou de traumatisme au cours des 28 derniers jours.
  • Le sujet a participé à un autre essai clinique au cours des 30 derniers jours
  • D'autres critères d'exclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: MSC1936369B et SAR245409 une fois par jour
Médicament: MSC1936369B (pimasertib)
La capsule à dose unique MSC1936369B (pimasertib) a été administrée à une dose de 15 milligrammes (mg), 30 mg, 60 mg, 90 mg par voie orale dans des cycles successifs de 21 jours. L'augmentation de la dose a été poursuivie jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit atteinte. Une fois la MTD atteinte, le recrutement a commencé dans quatre cohortes d'expansion spécifiques à la maladie soit à la MTD, soit à une dose inférieure recommandée par le comité de surveillance de l'innocuité. Les quatre cohortes d'expansion ont recruté des sujets atteints d'un cancer du sein, d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), d'un mélanome et d'un cancer colorectal.
Autres noms:
  • Pimasertib
Médicament: SAR245409 (inhibiteur de PI3K et mTOR)
La capsule SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR) a été administrée par voie orale à une dose de 30 mg, 50 mg, 70 mg et 90 mg en cycles successifs de 21 jours. L'escalade de dose a été poursuivie jusqu'à ce que la MTD soit atteinte. Une fois la MTD atteinte, le recrutement a commencé dans quatre cohortes d'expansion spécifiques à la maladie soit à la MTD, soit à une dose inférieure recommandée par le comité de surveillance de l'innocuité. Les quatre cohortes d'expansion ont recruté des sujets atteints d'un cancer du sein, d'un NSCLC, d'un mélanome et d'un cancer colorectal.
Autres noms:
  • Inhibiteur PI3K et mTOR
Médicament: MSC1936369B (pimasertib)
La capsule MSC1936369B (pimasertib) a été administrée deux fois par jour par voie orale à une dose de 60 mg et 45 mg en cycles successifs de 21 jours. L'escalade de dose s'est poursuivie jusqu'à ce que la MTD soit atteinte. La dose maximale tolérée de MSC1936369B (pimasertib) a été associée à une dose plus faible de SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR).
Autres noms:
  • pimasertib
Médicament: SAR245409 (inhibiteur de PI3K et mTOR)
SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR) a été administré deux fois par jour par voie orale à une dose de 30 mg et 50 mg en cycles successifs de 21 jours. L'escalade de dose s'est poursuivie jusqu'à ce que la MTD soit atteinte. La dose maximale tolérée de SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR) a été associée à une dose plus faible de MSC1936369B (pimasertib).
Autres noms:
  • Inhibiteur PI3K et mTOR
EXPÉRIMENTAL: MSC1936369B et SAR245409 deux fois par jour
Médicament: MSC1936369B (pimasertib)
La capsule à dose unique MSC1936369B (pimasertib) a été administrée à une dose de 15 milligrammes (mg), 30 mg, 60 mg, 90 mg par voie orale dans des cycles successifs de 21 jours. L'augmentation de la dose a été poursuivie jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit atteinte. Une fois la MTD atteinte, le recrutement a commencé dans quatre cohortes d'expansion spécifiques à la maladie soit à la MTD, soit à une dose inférieure recommandée par le comité de surveillance de l'innocuité. Les quatre cohortes d'expansion ont recruté des sujets atteints d'un cancer du sein, d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), d'un mélanome et d'un cancer colorectal.
Autres noms:
  • Pimasertib
Médicament: SAR245409 (inhibiteur de PI3K et mTOR)
La capsule SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR) a été administrée par voie orale à une dose de 30 mg, 50 mg, 70 mg et 90 mg en cycles successifs de 21 jours. L'escalade de dose a été poursuivie jusqu'à ce que la MTD soit atteinte. Une fois la MTD atteinte, le recrutement a commencé dans quatre cohortes d'expansion spécifiques à la maladie soit à la MTD, soit à une dose inférieure recommandée par le comité de surveillance de l'innocuité. Les quatre cohortes d'expansion ont recruté des sujets atteints d'un cancer du sein, d'un NSCLC, d'un mélanome et d'un cancer colorectal.
Autres noms:
  • Inhibiteur PI3K et mTOR
Médicament: MSC1936369B (pimasertib)
La capsule MSC1936369B (pimasertib) a été administrée deux fois par jour par voie orale à une dose de 60 mg et 45 mg en cycles successifs de 21 jours. L'escalade de dose s'est poursuivie jusqu'à ce que la MTD soit atteinte. La dose maximale tolérée de MSC1936369B (pimasertib) a été associée à une dose plus faible de SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR).
Autres noms:
  • pimasertib
Médicament: SAR245409 (inhibiteur de PI3K et mTOR)
SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR) a été administré deux fois par jour par voie orale à une dose de 30 mg et 50 mg en cycles successifs de 21 jours. L'escalade de dose s'est poursuivie jusqu'à ce que la MTD soit atteinte. La dose maximale tolérée de SAR245409 (PI3K et inhibiteur de mTOR) a été associée à une dose plus faible de MSC1936369B (pimasertib).
Autres noms:
  • Inhibiteur PI3K et mTOR

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de sujets présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Jour 1 à Jour 16 du cycle 1
Le DLT a été défini comme l'une des toxicités suivantes rencontrées au cours du premier cycle de traitement à n'importe quel niveau de dose (DL) et jugées non liées à la maladie sous-jacente ou à tout médicament concomitant par l'investigateur et/ou le promoteur : événement (TEAE) d'importance clinique potentielle telle qu'une augmentation supplémentaire de la dose (DE) aurait exposé les sujets à un risque inacceptable. Toute toxicité non hématologique de grade supérieur ou égal à (>=) 3, à l'exception de : diarrhée, nausées et vomissements de grade 3 d'une durée inférieure ou égale à (<=) 48 heures malgré des soins de soutien adéquats et alopécie. Neutropénie de grade 4 d'une durée > 5 jours ou neutropénie fébrile. Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement ou thrombocytopénie de grade 4. Toute interruption de traitement > 2 semaines en raison d'EI non liés à la maladie sous-jacente ou à un médicament concomitant à n'importe quel niveau de dose et toute complication ou anomalie grave, potentiellement mortelle, des fonctions quotidiennes.
Jour 1 à Jour 16 du cycle 1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de sujets présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: Ligne de base jusqu'à 30 jours après la dernière dose ; évalué jusqu'à 4 ans
Un événement indésirable (EI) a été défini comme tout événement médical fâcheux chez un sujet ayant reçu un produit pharmaceutique, qui n'avait pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un événement indésirable grave (EIG) était un EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès ; vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale ou prolongée; anomalie congénitale/malformation congénitale. Les EIAT ont été définis comme les EI qui ont commencé entre la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
Ligne de base jusqu'à 30 jours après la dernière dose ; évalué jusqu'à 4 ans
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) pour Pimasertib (MSC1936369B)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de Pimasertib (MSC1936369B)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage (0-24 heures) de Pimasertib (MSC1936369B)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 à la dernière concentration quantifiable.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (AUC 0-inf) du Pimasertib (MSC1936369B) au jour 1
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DE

Aire sous la courbe concentration-temps depuis le temps 0 extrapolée à l'infini, calculée comme AUC0-t + dernière concentration observée (Clast)/constante de vitesse terminale (λz), en utilisant la méthode Linear up/Log down.

Constante de vitesse terminale (λz).
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe concentration-temps (AUC) pendant un intervalle de dosage (Tau) de Pimasertib (MSC1936369B)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Demi-vie (t1/2) du MSC1936369B (Pimasertib)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Clairance corporelle totale (CL/f) de Pimasertib (MSC1936369B)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
La clairance corporelle totale du médicament du plasma après administration orale (Cl/f) et la clairance corporelle totale du médicament du plasma après administration intraveineuse ont été calculées en divisant la dose par l'aire sous la courbe de concentration plasmatique du temps zéro à l'infini (AUC0 inf )=Dose/ASC0-inf.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Volume apparent de distribution du pimasertib total pendant la phase terminale après administration orale (Vz/f) du pimasertib
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Le volume de distribution a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament. Le volume apparent de distribution après dose orale (Vz/f) a été influencé par la fraction absorbée. Volume de distribution apparent pendant la phase terminale, calculé par CL/f/λz. Constante de vitesse terminale (λz). L'analyse de régression (détermination de λz) devait contenir autant de points de données que possible (mais à l'exclusion de Cmax) et devait inclure des données de concentration d'au moins 3 points de temps différents, compatibles avec l'évaluation d'une ligne droite (la phase d'élimination terminale) sur l'échelle transformée en log. Les données n'étaient pas disponibles pour le bras 'Pimasertib (MSC1936369B) 60 mg deux fois par jour' car aucun sujet n'a été considéré comme évaluable en raison du nombre limité d'échantillons collectés pour caractériser la constante de vitesse de la phase terminale nécessaire au calcul de Vz/f .
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour l'ASCtau du Pimasertib (MSC1936369B) : 15 jours
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour l'ASCtau, calculé comme ASCtau de l'intervalle posologique du jour 15 par ASCtau de l'intervalle posologique du jour 1.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour la Cmax de Pimasertib (MSC1936369B) : Jour 15
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour la Cmax, calculé comme Cmax du jour 15/Cmax du jour 1.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) pour SAR245409
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de SAR245409
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de SAR245409 a été calculé.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Zone sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage (0-24 heures) de SAR245409
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage (0-24 heures) à laquelle la concentration est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification. L'unité d'évaluation était l'heure*nanogramme par millilitre (h*ng/mL).
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe concentration-temps (AUC) pendant un intervalle de dosage (Tau) de SAR245409
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUC) du temps zéro à l'infini (0-inf) de SAR245409 : jour 1
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DE

Aire sous la courbe concentration-temps depuis le temps 0 extrapolée à l'infini, calculée comme AUC0-t + dernière concentration observée (Clast)/constante de vitesse terminale (λz), en utilisant la méthode Linear up/Log down.

Constante de vitesse terminale (λz). L'analyse de régression (détermination de λz) devait contenir autant de points de données que possible (mais à l'exclusion de Cmax) et devait inclure des données de concentration d'au moins 3 points de temps différents, compatibles avec l'évaluation d'une ligne droite (la phase d'élimination terminale) sur l'échelle transformée en log.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose le jour 1 pour les cohortes DE
Demi-vie terminale apparente (t1/2) du SAR245409
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Autorisation corporelle totale (CL/f) de SAR245409
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
La clairance corporelle totale du médicament du plasma après administration orale (Cl/f) et la clairance corporelle totale du médicament du plasma après administration intraveineuse ont été calculées en divisant la dose par l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (AUC 0 -inf) = Dose/ASC 0-inf.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Volume apparent de distribution du SAR245409 total pendant la phase terminale après administration orale (Vz/f)
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Le volume de distribution a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament. Le volume apparent de distribution après dose orale (Vz/f) a été influencé par la fraction absorbée. Volume de distribution apparent pendant la phase terminale, calculé par CL/f/λz. Constante de vitesse terminale (λz). L'analyse de régression (détermination de λz) devait contenir autant de points de données que possible (mais à l'exclusion de Cmax) et devait inclure des données de concentration d'au moins 3 points de temps différents, compatibles avec l'évaluation d'une ligne droite (la phase d'élimination terminale) sur l'échelle transformée en log.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Ratio d'accumulation (Racc) pour l'ASCtau de SAR245409 : 15 jours
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour l'ASCtau, calculé comme l'ASCtau de l'intervalle posologique au jour 15 divisé par l'ASCtau de l'intervalle posologique au jour 1.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour la Cmax de SAR245409 : Jour 15
Délai: Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Rapport d'accumulation (Racc) pour la Cmax, calculé comme la Cmax du jour 15 divisée par la Cmax du jour 1.
Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1, 15 pour les cohortes DSE ; Prédose 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 et 24 heures après la dose aux jours 1 et 15 pour les cohortes DE
Concentrations de pS6 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
Délai: Évaluation DDI : Jour 1 et 3 (prédose, 2, 4, 8 et 24 heures (h) postdose); Jour 2 et 4 (post-dose de 24 heures); Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et C1D15 (prédose, 2, 4, 8, 24 h postdose) ; C1D2 et C1D16 (post-dose de 24 heures); C1D19 (prédose, 2 heures après la dose)
Les concentrations de pS6 dans les PBMC ont été mesurées pendant la période d'évaluation DDI et le cycle 1 pour les cohortes DE. La période d'évaluation DDI est une période de 4 jours qui a été effectuée dans la semaine précédant le jour 1 du cycle 1. Au cours de la période d'évaluation DDI, le jour 1, le SAR245409 a été administré seul et le jour 3, le pimasertib a été administré seul. Aucune donnée n'était prévue pour être collectée pour « Pimasertib (MSC1936369B) 60 mg et SAR245409 30 mg deux fois par jour », « Pimasertib (MSC1936369B) 45 mg et SAR245409 50 mg deux fois par jour », « Pimasertib (MSC1936369) 30 mg et SAR245409 70 mg une fois par jour » et « Pimasertib (MSC1936369) MSC1936369B) 60 mg et SAR245409 90 mg une fois par jour ».
Évaluation DDI : Jour 1 et 3 (prédose, 2, 4, 8 et 24 heures (h) postdose); Jour 2 et 4 (post-dose de 24 heures); Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et C1D15 (prédose, 2, 4, 8, 24 h postdose) ; C1D2 et C1D16 (post-dose de 24 heures); C1D19 (prédose, 2 heures après la dose)
Concentrations de pERK dans les PBMC
Délai: Évaluation DDI : Jour 1 et 3 (prédose, 2, 4, 8 et 24 heures (h) postdose); Jour 2 et 4 (post-dose de 24 heures); C1D1 et C1D15 (prédose, 2, 4, 8, 24 heures après dose); C1D2 et C1D16 (post-dose de 24 heures); C1D19 (prédose, 2 heures après la dose)
Les concentrations de pERK dans les PBMC ont été mesurées pendant la période d'évaluation DDI et le cycle 1 pour les cohortes DE. La période d'évaluation DDI est une période de 4 jours qui a été effectuée dans la semaine précédant le jour 1 du cycle 1. Au cours de la période d'évaluation DDI, le jour 1, le SAR245409 a été administré seul et le jour 3, le pimasertib a été administré seul. Aucune donnée n'était prévue pour être collectée pour « Pimasertib (MSC1936369B) 60 mg et SAR245409 30 mg deux fois par jour », « Pimasertib (MSC1936369B) 45 mg et SAR245409 50 mg deux fois par jour », « Pimasertib (MSC1936369) 30 mg et SAR245409 70 mg une fois par jour » et « Pimasertib (MSC1936369) MSC1936369B) 60 mg et SAR245409 90 mg une fois par jour ».
Évaluation DDI : Jour 1 et 3 (prédose, 2, 4, 8 et 24 heures (h) postdose); Jour 2 et 4 (post-dose de 24 heures); C1D1 et C1D15 (prédose, 2, 4, 8, 24 heures après dose); C1D2 et C1D16 (post-dose de 24 heures); C1D19 (prédose, 2 heures après la dose)
Nombre de sujets avec une réponse tumorale complète (CR), une réponse tumorale partielle (PR) ou une maladie stable (SD)
Délai: De la date de randomisation toutes les 6 semaines jusqu'à l'évaluation jusqu'à 4 ans
RC=Disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à moins de (<) 10 millimètres (mm). PR = Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. SD = Ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour une maladie progressive (PD), en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres pendant l'étude. PD = Augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si celle-ci est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm.
De la date de randomisation toutes les 6 semaines jusqu'à l'évaluation jusqu'à 4 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

EMD Serono

Collaborateurs

Sanofi

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Medical Responsible, EMD Serono, a business of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2011

Achèvement primaire (RÉEL)

1 avril 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 avril 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 avril 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 juillet 2011

Première publication (ESTIMATION)

11 juillet 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

7 mars 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 janvier 2017

Dernière vérification

1 janvier 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EMR 200066-006

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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