- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01390818
Ensayo del inhibidor de MEK y el inhibidor de PI3K/mTOR en sujetos con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados
Un ensayo abierto de aumento de dosis de fase Ib de terapia de combinación oral con MSC1936369B y SAR245409 en sujetos con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Madrid, España
- Merck Serono Research Site
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85258
- Pinnacle Oncology Hematology
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars Sinai Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos
- Massachusetts General Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37205
- Sarah Cannon Research Institute
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Texas
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- Cancer Therapy and Research Center
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Milan, Italia
- Merck Serono Research Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Sujeto con tumores sólidos avanzados para los que no existe una terapia aprobada:
- Tumor sólido avanzado con alteración diagnosticada en uno o más de los siguientes genes (PTEN, BRAF, KRAS, NRAS, PI3KCA, ErbB1, ErbB2, MET, RET, c-KIT, GNAQ, GNA11 y/o
- Un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de uno de los siguientes tumores sólidos: pancreático, tiroideo, colorrectal, pulmón de células no pequeñas, endometrio, riñón, mama, carcinoma de ovario y melanoma
- Sujeto con tejido tumoral archivado disponible para transferir al Patrocinador
- Los sujetos inscritos en cohortes de niveles de dosis más bajos y cohortes de expansión de MTD deben tener tumor disponible para biopsia y aceptar biopsias de tumor antes del tratamiento y durante el tratamiento
- El sujeto tiene una enfermedad medible o evaluable según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1
- El sujeto tiene una edad mayor o igual a (>=) 18 años
Los sujetos inscritos en cohortes de expansión específicas de la enfermedad deben cumplir con todos los criterios de inclusión/exclusión enumerados anteriormente con la siguiente restricción al Criterio de inclusión número 1:
- Homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) en recaída o refractario o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico mutado homólogo del oncogén viral (NRAS) del neuroblastoma sin terapias aprobadas, o
- Cáncer de mama triple negativo metastásico en recaída o refractario definido como carcinoma de mama negativo para estrógeno, progesterona y HER2 sin terapias aprobadas, o
- Cáncer colorrectal metastásico (CRC) en recaída o refractario con mutación dual de KRAS y PIK3CA sin terapias aprobadas, o
- Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K después de la progresión con inhibidores del protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF)
- Podrían aplicarse otros criterios de inclusión definidos en el protocolo
Criterio de exclusión:
- El sujeto ha sido tratado previamente con un inhibidor de PI3K o un inhibidor de MEK y se retiró del tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento.
- El sujeto ha recibido:
- Quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica o cualquier otra terapia contra el cáncer dentro de los 28 días posteriores al tratamiento farmacológico del ensayo.
- Cualquier agente en investigación dentro de los 28 días del tratamiento farmacológico de prueba
- Radioterapia previa extensa en más del 30 % de las reservas de médula ósea o trasplante previo de médula ósea/células madre
- El sujeto no se ha recuperado de la toxicidad debido a la terapia previa
- El sujeto tiene una función deficiente de los órganos y la médula como se define en el protocolo
- El sujeto tiene antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central, a menos que el sujeto haya sido tratado previamente por metástasis en el SNC
- El sujeto tiene antecedentes de dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica
- El sujeto tiene antecedentes de cirugía mayor reciente o traumatismo en los últimos 28 días.
- El sujeto ha participado en otro ensayo clínico en los últimos 30 días
- Podrían aplicarse otros criterios de exclusión definidos por el protocolo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: MSC1936369B y SAR245409 una vez al día
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Se administró una cápsula de dosis única de MSC1936369B (pimasertib) en dosis de 15 miligramos (mg), 30 mg, 60 mg, 90 mg por vía oral en ciclos sucesivos de 21 días. Se procedió a aumentar la dosis hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (MTD).
Una vez que se alcanzó la MTD, comenzó la inscripción en cuatro cohortes de expansión específicas de la enfermedad en la MTD o en una dosis más baja recomendada por el Comité de Monitoreo de Seguridad.
Las cuatro cohortes de expansión reclutaron sujetos con cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma y cáncer colorrectal.
Otros nombres:
La cápsula de SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR) se administró por vía oral a dosis de 30 mg, 50 mg, 70 mg y 90 mg en ciclos sucesivos de 21 días.
Se procedió a escalar la dosis hasta que se alcanzó la MTD.
Una vez que se alcanzó la MTD, comenzó la inscripción en cuatro cohortes de expansión específicas de la enfermedad en la MTD o en una dosis más baja recomendada por el Comité de Monitoreo de Seguridad.
La cohorte de cuatro expansiones inscribió sujetos con cáncer de mama, NSCLC, melanoma y cáncer colorrectal.
Otros nombres:
La cápsula de MSC1936369B (pimasertib) se administró dos veces al día por vía oral a una dosis de 60 mg y 45 mg en ciclos sucesivos de 21 días.
Se prosiguió con el aumento de la dosis hasta que se alcanzó la MTD.
La dosis máxima tolerada de MSC1936369B (pimasertib) se combinó con una dosis más baja de SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR).
Otros nombres:
SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR) se administró dos veces al día por vía oral a una dosis de 30 mg y 50 mg en ciclos sucesivos de 21 días.
Se prosiguió con el aumento de la dosis hasta que se alcanzó la MTD.
La dosis máxima tolerada de SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR) se combinó con una dosis más baja de MSC1936369B (pimasertib).
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: MSC1936369B y SAR245409 dos veces al día
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Se administró una cápsula de dosis única de MSC1936369B (pimasertib) en dosis de 15 miligramos (mg), 30 mg, 60 mg, 90 mg por vía oral en ciclos sucesivos de 21 días. Se procedió a aumentar la dosis hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (MTD).
Una vez que se alcanzó la MTD, comenzó la inscripción en cuatro cohortes de expansión específicas de la enfermedad en la MTD o en una dosis más baja recomendada por el Comité de Monitoreo de Seguridad.
Las cuatro cohortes de expansión reclutaron sujetos con cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma y cáncer colorrectal.
Otros nombres:
La cápsula de SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR) se administró por vía oral a dosis de 30 mg, 50 mg, 70 mg y 90 mg en ciclos sucesivos de 21 días.
Se procedió a escalar la dosis hasta que se alcanzó la MTD.
Una vez que se alcanzó la MTD, comenzó la inscripción en cuatro cohortes de expansión específicas de la enfermedad en la MTD o en una dosis más baja recomendada por el Comité de Monitoreo de Seguridad.
La cohorte de cuatro expansiones inscribió sujetos con cáncer de mama, NSCLC, melanoma y cáncer colorrectal.
Otros nombres:
La cápsula de MSC1936369B (pimasertib) se administró dos veces al día por vía oral a una dosis de 60 mg y 45 mg en ciclos sucesivos de 21 días.
Se prosiguió con el aumento de la dosis hasta que se alcanzó la MTD.
La dosis máxima tolerada de MSC1936369B (pimasertib) se combinó con una dosis más baja de SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR).
Otros nombres:
SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR) se administró dos veces al día por vía oral a una dosis de 30 mg y 50 mg en ciclos sucesivos de 21 días.
Se prosiguió con el aumento de la dosis hasta que se alcanzó la MTD.
La dosis máxima tolerada de SAR245409 (PI3K e inhibidor de mTOR) se combinó con una dosis más baja de MSC1936369B (pimasertib).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos con toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Día 1 hasta Día 16 en ciclo 1
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DLT se definió como cualquiera de las siguientes toxicidades experimentadas durante el primer ciclo de tratamiento en cualquier nivel de dosis (DL) y que el investigador y/o el patrocinador consideraron que no estaba relacionado con la enfermedad subyacente o cualquier medicación concomitante: (TEAE) de importancia clínica potencial, de modo que un mayor aumento de la dosis (DE) habría expuesto a los sujetos a un riesgo inaceptable.
Cualquier Grado mayor o igual a (>=) 3 toxicidad no hematológica, excepto: Grado 3 diarrea, náuseas y vómitos con una duración menor o igual a (<=) 48 horas a pesar de cuidados de apoyo adecuados y Alopecia.
Neutropenia de grado 4 de > 5 días de duración o neutropenia febril.
Trombocitopenia de grado 3 con sangrado o trombocitopenia de grado 4.
Cualquier interrupción del tratamiento > 2 semanas debido a eventos adversos no relacionados con la enfermedad subyacente o la medicación concomitante a cualquier nivel de dosis y cualquier complicación o anomalía de las funciones diarias grave y potencialmente mortal.
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Día 1 hasta Día 16 en ciclo 1
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos que experimentaron cualquier evento adverso emergente del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 30 días después de la última dosis; evaluado hasta 4 años
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Un evento adverso (EA) se definió como cualquier evento médico adverso en un sujeto al que se le administró un producto farmacéutico, que no necesariamente tuvo una relación causal con este tratamiento.
Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) fue un EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; en peligro la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento.
Los TEAE se definieron como aquellos EA que comenzaron entre la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis.
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Línea de base hasta 30 días después de la última dosis; evaluado hasta 4 años
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Concentración plasmática máxima observada (Cmax) para Pimasertib (MSC1936369B)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de Pimasertib (MSC1936369B)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática (AUC) desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (0-24 horas) de Pimasertib (MSC1936369B)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta la última concentración cuantificable.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC 0-inf) de pimasertib (MSC1936369B) en el día 1
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis el día 1 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 extrapolada hasta el infinito, calculada como AUC0-t + última concentración observada (Clast)/constante de velocidad terminal (λz), usando el método Lineal up/Log down. Constante de velocidad terminal (λz). |
Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis el día 1 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) durante un intervalo de dosificación (Tau) de pimasertib (MSC1936369B)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Vida media (t1/2) de MSC1936369B (Pimasertib)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Depuración corporal total (CL/f) de pimasertib (MSC1936369B)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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El aclaramiento corporal total del fármaco del plasma después de la administración oral (Cl/f) y el aclaramiento corporal total del fármaco del plasma después de la administración intravenosa se calcularon dividiendo la dosis por el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0 inf )=Dosis/AUC0- inf.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Volumen aparente de distribución de pimasertib total durante la fase terminal tras la administración oral (Vz/f) de pimasertib
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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El volumen de distribución se definió como el volumen teórico en el que sería necesario distribuir uniformemente la cantidad total de fármaco para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco.
El volumen aparente de distribución después de la dosis oral (Vz/f) estuvo influenciado por la fracción absorbida.
Volumen aparente de distribución durante la fase terminal, calculado por CL/f/λz.
Constante de velocidad terminal (λz).
El análisis de regresión (determinación de λz) debía contener tantos puntos de datos como fuera posible (pero excluyendo Cmax) y tenía que incluir datos de concentración de al menos 3 puntos de tiempo diferentes, de acuerdo con la evaluación de una línea recta (la fase de eliminación terminal) en la escala transformada logarítmicamente. Los datos no estaban disponibles para el brazo de 'Pimasertib (MSC1936369B) 60 mg dos veces al día' ya que ningún sujeto se consideró evaluable debido al número limitado de muestras recolectadas para caracterizar la constante de velocidad de fase terminal necesaria para el cálculo de Vz/f .
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para AUCtau de Pimasertib (MSC1936369B): Día 15
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para AUCtau, calculada como AUCtau del intervalo de dosificación del Día 15 por AUCtau del intervalo de dosificación del Día 1.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para Cmax de Pimasertib (MSC1936369B): Día 15
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para Cmax, calculada como Día 15 Cmax/Día 1 Cmax.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Concentración plasmática máxima observada (Cmax) para SAR245409
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de SAR245409
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Se calculó el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de SAR245409.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (0-24 horas) de SAR245409
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (0-24 horas) en el que la concentración está en el límite inferior de cuantificación o por encima de él.
La unidad de evaluación fue hora*nanogramo por mililitro (hr*ng/mL).
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) durante un intervalo de dosificación (Tau) de SAR245409
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el infinito (0-inf) de SAR245409: día 1
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis el día 1 para las cohortes DE
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Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 extrapolada hasta el infinito, calculada como AUC0-t + última concentración observada (Clast)/constante de velocidad terminal (λz), usando el método Lineal up/Log down. Constante de velocidad terminal (λz). El análisis de regresión (determinación de λz) debía contener tantos puntos de datos como fuera posible (pero excluyendo Cmax) y tenía que incluir datos de concentración de al menos 3 puntos de tiempo diferentes, de acuerdo con la evaluación de una línea recta (la fase de eliminación terminal) en la escala logarítmica transformada. |
Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis el día 1 para las cohortes DE
|
Semivida terminal aparente (t1/2) de SAR245409
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Despeje corporal total (CL/f) de SAR245409
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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El aclaramiento corporal total del fármaco del plasma después de la administración oral (Cl/f) y el aclaramiento corporal total del fármaco del plasma después de la administración intravenosa se calcularon dividiendo la dosis por el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC 0 -inf)=Dosis/AUC 0-inf.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Volumen aparente de distribución del SAR245409 total durante la fase terminal después de la administración oral (Vz/f)
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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El volumen de distribución se definió como el volumen teórico en el que sería necesario distribuir uniformemente la cantidad total de fármaco para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco.
El volumen aparente de distribución después de la dosis oral (Vz/f) estuvo influenciado por la fracción absorbida.
Volumen aparente de distribución durante la fase terminal, calculado por CL/f/λz.
Constante de velocidad terminal (λz).
El análisis de regresión (determinación de λz) debía contener tantos puntos de datos como fuera posible (pero excluyendo Cmax) y tenía que incluir datos de concentración de al menos 3 puntos de tiempo diferentes, de acuerdo con la evaluación de una línea recta (la fase de eliminación terminal) en la escala logarítmica transformada.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de Acumulación (Racc) para AUCtau de SAR245409: Día 15
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para AUCtau, calculada como el AUCtau del intervalo de dosificación del Día 15 dividido por el AUCtau del intervalo de dosificación del Día 1.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para Cmax de SAR245409: Día 15
Periodo de tiempo: Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Relación de acumulación (Racc) para la Cmax, calculada como la Cmax del día 15 dividida por la Cmax del día 1.
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Predosis 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para cohortes DSE; Predosis 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 10 y 24 horas después de la dosis en el día 1, 15 para las cohortes DE
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Concentraciones de pS6 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: Evaluación DDI: Día 1 y 3 (predosis, 2, 4, 8 y 24 horas (h) posdosis); Día 2 y 4 (24 horas después de la dosis); Ciclo 1 Día 1 (C1D1) y C1D15 (antes de la dosis, 2, 4, 8, 24 horas después de la dosis); C1D2 y C1D16 (24 horas después de la dosis); C1D19 (antes de la dosis, 2 horas después de la dosis)
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Las concentraciones de pS6 en PBMC se midieron durante el período de evaluación de DDI y el ciclo 1 para las cohortes de DE.
El período de evaluación DDI es un período de 4 días que se realizó dentro de 1 semana antes del Día 1 Ciclo 1.
En el período de evaluación DDI, el día 1 se administró SAR245409 solo y el día 3 se administró pimasertib solo.
No se planificó recopilar datos para "Pimasertib (MSC1936369B) 60 mg y SAR245409 30 mg dos veces al día", "Pimasertib (MSC1936369B) 45 mg y SAR245409 50 mg dos veces al día", "Pimasertib (MSC1936369) 30 mg y SAR245409 70 mg una vez al día" (y "Pimasertib (MSC1936369) 30 mg y SAR245409 70 mg una vez al día" ( MSC1936369B) 60 mg y SAR245409 90 mg una vez al día".
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Evaluación DDI: Día 1 y 3 (predosis, 2, 4, 8 y 24 horas (h) posdosis); Día 2 y 4 (24 horas después de la dosis); Ciclo 1 Día 1 (C1D1) y C1D15 (antes de la dosis, 2, 4, 8, 24 horas después de la dosis); C1D2 y C1D16 (24 horas después de la dosis); C1D19 (antes de la dosis, 2 horas después de la dosis)
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Concentraciones de pERK en PBMC
Periodo de tiempo: Evaluación DDI: Día 1 y 3 (predosis, 2, 4, 8 y 24 horas (h) posdosis); Día 2 y 4 (24 horas después de la dosis); C1D1 y C1D15 (antes de la dosis, 2, 4, 8, 24 horas después de la dosis); C1D2 y C1D16 (24 horas después de la dosis); C1D19 (antes de la dosis, 2 horas después de la dosis)
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Las concentraciones de pERK en PBMC se midieron durante el período de evaluación de DDI y el ciclo 1 para las cohortes de DE.
El período de evaluación DDI es un período de 4 días que se realizó dentro de 1 semana antes del Día 1 Ciclo 1.
En el período de evaluación DDI, el día 1 se administró SAR245409 solo y el día 3 se administró pimasertib solo.
No se planificó recopilar datos para "Pimasertib (MSC1936369B) 60 mg y SAR245409 30 mg dos veces al día", "Pimasertib (MSC1936369B) 45 mg y SAR245409 50 mg dos veces al día", "Pimasertib (MSC1936369) 30 mg y SAR245409 70 mg una vez al día" (y "Pimasertib (MSC1936369) 30 mg y SAR245409 70 mg una vez al día" ( MSC1936369B) 60 mg y SAR245409 90 mg una vez al día".
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Evaluación DDI: Día 1 y 3 (predosis, 2, 4, 8 y 24 horas (h) posdosis); Día 2 y 4 (24 horas después de la dosis); C1D1 y C1D15 (antes de la dosis, 2, 4, 8, 24 horas después de la dosis); C1D2 y C1D16 (24 horas después de la dosis); C1D19 (antes de la dosis, 2 horas después de la dosis)
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Número de sujetos con respuesta tumoral completa (CR), respuesta tumoral parcial (PR) o enfermedad estable (SD)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización cada 6 semanas hasta la evaluación hasta los 4 años
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CR=Desaparición de todas las lesiones diana.
Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a menos de (<) 10 milímetros (mm).
PR= Al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales.
SD= Ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva (PD), tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio.
PD= Al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña en estudio).
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.
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Desde la fecha de aleatorización cada 6 semanas hasta la evaluación hasta los 4 años
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Medical Responsible, EMD Serono, a business of Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la proteasa
- Micronutrientes
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Vitaminas
- Agentes antifúngicos
- Complejo de vitamina B
- Sirolimus
- Niacinamida
- Elafín
Otros números de identificación del estudio
- EMR 200066-006
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Ensayos clínicos sobre MSC1936369B (pimasertib)
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EMD SeronoMerck KGaA, Darmstadt, GermanyTerminadoMelanoma cutáneo maligno metastásico o localmente avanzado con mutación N-RasEstados Unidos, Suecia, Australia, Francia, Italia, Sudáfrica, España, Reino Unido, Alemania, Países Bajos, Israel, Nueva Zelanda, Bélgica, Suiza
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Merck KGaA, Darmstadt, GermanyMerck Serono S.A., GenevaTerminadoCáncer | Tumores sólidosFrancia, Bélgica, Australia, Países Bajos
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EMD SeronoTerminadoLeucemia Mieloide Aguda | Neoplasias HematológicasEstados Unidos, Francia
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SanofiTerminadoTumores sólidosEstados Unidos
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EMD SeronoMerck KGaA, Darmstadt, GermanyTerminadoAdenocarcinoma de páncreasEstados Unidos, Alemania
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EMD SeronoTerminadoTumor sólido avanzadoEstados Unidos
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EMD SeronoSanofiTerminadoCáncer de ovariosEstados Unidos, Bélgica, Canadá, Australia, España, Francia, Polonia
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EMD SeronoTerminadoCáncer colorrectal metastásicoItalia, España, Bélgica
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Diakonhjemmet HospitalOslo University Hospital; University Hospital of North Norway; Helse Nord-Trøndelag... y otros colaboradoresReclutamientoEvento adverso relacionado con la inmunidadNoruega
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EMD SeronoTerminado