Une étude de phase II sur le sunitinib ou le temsirolimus chez des patients atteints de tumeurs rares avancées

Critères d'éligibilité - TOUS les patients

Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur rare comme suit :

1. Sarcomes vasculaires : angiosarcome, hémangiosarcome, hémangiopéricytome, hémangioblastome ;
2. Carcinomes à cellules claires de l'ovaire, de l'endomètre ;
3. Carcinome médullaire de la thyroïde ;
4. Tumeurs neuroendocrines : paragangliomes et phéochromocytomes uniquement ;
5. Adrénocorticocarcinome ;
6. Carcinome thymique ;
7. Carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire ;
8. Cohorte génétique exploratoire pour le sunitinib : tumeurs rares présentant des mutations somatiques ou germinales dans les cibles du sunitinib telles que VEGFR, PDGFR, KIT, RET ;
9. Cohorte génétique exploratoire pour le temsirolimus : tumeurs rares résultant de mutations germinales connues ou suspectées de la voie mTOR telles que PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 ou de mutations somatiques de la voie mTOR telles que la mutation ou l'amplification de P13K ou AKT ;
10. Cohorte non précisée pour évaluation exploratoire. Les histologies non précisées doivent également être des tumeurs rares pour lesquelles il n'y a pas d'essais cliniques traditionnels de phase II et pour lesquelles il existe une activité clinique ou des données de laboratoire pour étayer la sensibilité probable aux agents.

11. Famille de tumeurs du sarcome d'Ewing (ESFT) - en rechute ou réfractaire.

    • Les patients doivent avoir une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique pour laquelle il n'existe aucun traitement standard connu pour prolonger la vie.
    • Les patients doivent disposer de tissu tumoral de leur tumeur primitive
    • Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. Au moins un site de la maladie doit être unidimensionnellement mesurable comme suit :

    Radiographie thoracique ≥ 20 mm Tomodensitométrie (avec une épaisseur de coupe ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Diamètre le plus long Examen physique (à l'aide d'un pied à coulisse) - ≥ 10 mm Ganglions lymphatiques par tomodensitométrie - ≥ 15 mm --> Mesuré en petit axe

    Toutes les études de radiologie doivent être réalisées dans les 21 jours précédant l'inscription (dans les 28 jours si négatif).

    • Âge ≥ 16 ans pour les cohortes #1-10 ; âge ≥ 5 ans pour la cohorte #11 (ESFT) uniquement.
    • Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
    • Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.
    • Traitement antérieur Chimiothérapie : les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie antérieure (nombre illimité de schémas thérapeutiques antérieurs), mais aucun traitement antérieur avec des inhibiteurs mTOR ou VEGFR, KIT, RET, PDGFR pertinents n'est autorisé (c'est-à-dire pour être éligible au sunitinib : aucun traitement antérieur avec Inhibiteurs VEGFR, KIT, RET ou PDGFR autorisés ; pour être éligible au temsirolimus : aucun traitement préalable avec des inhibiteurs de mTOR autorisé). Un minimum de 28 jours (4 semaines) doit s'être écoulé depuis la dernière dose de chimiothérapie avant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement avant l'enregistrement.

    Radiothérapie : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie. Un minimum de 28 jours (4 semaines) depuis la dernière dose de rayonnement doit s'être écoulé avant l'enregistrement (des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie palliative à faible dose. Les patients doivent avoir récupéré de tout effet toxique aigu des radiations avant l'enregistrement.

    Chirurgie antérieure : est autorisée à condition que la plaie ait cicatrisé et qu'au moins 28 jours se soient écoulés avant l'enregistrement si la chirurgie était majeure.

    Exigences de laboratoire :

    (doit être fait dans les 7 jours précédant l'inscription) Hématologie Granulocytes absolus : ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes : ≥ 100 x 10^9/L

    Chimie:

    LAL Patients Bilirubine ≤ 1,5 x UNL (limite normale supérieure) AST et ALT ≤ 2,5 x UNL Créatinine sérique ≤ UNL ou : Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min

    Chimie:

    TEMSIROLIMUS Bras seul Cholestérol à jeun ≤ 9,0 mmol/L Triglycérides à jeun ≤ 4,56 mmol/L

    * La clairance de la créatinine doit être mesurée directement par prélèvement d'urine sur 24 heures ou calculée par Cockcroft ) x poids en kg créatinine sérique en μmol/L

    • Le consentement du patient ou du tuteur doit être obtenu pour tous les patients conformément aux exigences du comité d'expérimentation humaine institutionnel et/ou universitaire local. Les enfants de plus de 8 ans dont le parent ou le tuteur a signé le consentement en leur nom peuvent également signer le consentement s'ils le souhaitent. Il incombera aux investigateurs locaux participants d'obtenir l'autorisation locale nécessaire et d'indiquer par écrit au coordinateur de l'étude NCIC CTG qu'une telle autorisation a été obtenue, avant que l'essai puisse commencer dans ce centre. En raison des exigences différentes, un formulaire de consentement standard pour l'essai ne sera pas fourni, mais un exemple de formulaire est fourni. Une copie de l'approbation initiale du CER complet du conseil et du formulaire de consentement approuvé doit être envoyée au bureau central. Le patient ou son parent/tuteur légal doit signer le formulaire de consentement avant l'inscription. Veuillez noter que le formulaire de consentement pour cette étude doit contenir une déclaration autorisant le NCIC CTG et les agences de surveillance à examiner les dossiers des patients.
    • Les patients doivent être accessibles pour le traitement, l'évaluation de la réponse et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : 1 ½ heure de route) imposées aux patients pris en compte pour cet essai. (Appelez le bureau du CTG de l'INCC au 613-533-6430 si vous avez des questions concernant l'interprétation de ce critère.) Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi.

    Conformément à la politique NCIC CTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 5 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

    Critères d'inadmissibilité - TOUS les patients

    Les patients qui remplissent l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour être admis dans le bras de traitement sunitinib (bras A) ou dans le bras temsirolimus (bras B) de cette étude :

    • Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 3 ans.
    • Patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs pertinents de mTOR ou VEGFR, KIT, RET, PDGFR. Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de mTOR ne sont pas éligibles pour le temsirolimus ; les patients ayant déjà reçu un traitement par des inhibiteurs du VEGFR, du KIT, du RET ou du PDGFR ne sont pas éligibles au sunitinib.
    • Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
    • Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues (un scanner cérébral n'est pas nécessaire pour exclure des métastases cérébrales, sauf en cas de suspicion clinique d'atteinte du SNC). Les patients avec des preuves traitées et radiologiques ou cliniques de métastases cérébrales stables, sans signe de cavitation ou d'hémorragie dans la lésion cérébrale, sont éligibles à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes (doivent avoir arrêté les stéroïdes au moins 1 semaine avant l'entrée) .
    • Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament à l'étude concerné ou à ses composants, ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire.
    • Patients recevant un traitement concomitant avec d'autres traitements anticancéreux ou d'autres agents expérimentaux.

    • Les patients atteints d'une maladie grave ou d'un état de santé qui ne permettrait pas au patient d'être pris en charge conformément au protocole, y compris, mais sans s'y limiter :

      1. Antécédents de trouble neurologique ou psychiatrique important qui nuirait à la capacité d'obtenir le consentement ou limiterait le respect des exigences de l'étude
      2. Infection active non contrôlée
      3. Toute autre condition médicale qui pourrait être aggravée par le traitement
      4. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas.
      5. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant le traitement. Les patients que l'on pense être à haut risque de formation de fistule en raison de l'emplacement et de l'étendue de leur maladie ne doivent pas être inscrits.

    Critères d'inéligibilité - bras SUNITINIB uniquement

    Les patients qui remplissent l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour être admis dans le bras de traitement sunitinib (bras A) de cette étude :

    • Patients présentant des affections cardiovasculaires préexistantes et/ou un dysfonctionnement cardiaque symptomatique comme suit :

      1. Allongement de l'intervalle QTc (défini comme un intervalle QTc égal ou supérieur à 500 msec) ou autres anomalies significatives sur l'ECG de dépistage (requis dans les 14 jours précédant l'enregistrement).
      2. Insuffisance cardiaque actuelle ou antérieure de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la NYHA.
      3. Patients ayant déjà été exposés à des anthracyclines, ayant déjà subi une radiothérapie centrale thoracique incluant le cœur dans un orifice de rayonnement ou ayant des antécédents de fonction cardiaque de classe II de la NYHA À MOINS qu'ils ne soient actuellement asymptomatiques en ce qui concerne la fonction cardiaque ET la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > limite inférieure de la normale ( LLN) de l'établissement tel qu'évalué par le dépistage MUGA ou ECHO (requis dans les 14 jours précédant l'inscription).
      4. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg.
      5. Infarctus du myocarde, arythmie cardiaque, angor stable / instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou pontage aortocoronarien / périphérique ou stenting dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude
      6. Antécédents d'embolie pulmonaire au cours des 12 derniers mois ; les patients présentant une embolie pulmonaire fortuite découverte lors d'une scintigraphie de routine > 6 mois avant l'enregistrement peuvent être éligibles.
      7. Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude.
    • Les patients qui nécessitent l'utilisation de doses thérapeutiques d'anticoagulants dérivés de la coumadine tels que la warfarine sont exclus, bien que des doses allant jusqu'à 2 mg par jour soient autorisées pour la prophylaxie de la thrombose. L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée à condition que l'INR du patient soit ≤ 1,5. INR sur le dépistage de la coagulation (requis dans les 7 jours précédant l'inscription).
    • Patients souffrant d'une occlusion intestinale ou d'une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à absorber les médicaments oraux, tels qu'une maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) ou malabsorption post-chirurgicale caractérisée par une diarrhée incontrôlée entraînant une perte de poids et une carence en vitamines ou nécessitant une hyperalimentation IV ; ou toute condition qui empêcherait l'observance de la médication orale.
    • Les patients souffrant d'hypothyroïdie préexistante ne sont pas éligibles, sauf s'ils sont euthyroïdiens sous médication.
    • Incapacité d'arrêter les médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP3A4). Les patients doivent arrêter ces médicaments 7 à 12 jours avant la première dose de sunitinib.

    Inhibiteurs - interdits 7 jours avant l'administration et pendant l'étude. antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, miconazole, fluconazole) inhibiteurs de la protéase du VIH (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) clarithromycine vérapamil érythromycine delavirdine diltiazem néfazodone télithromycine

    Inducteurs - interdits 12 jours avant l'administration et pendant l'étude. rifampicine phénytoïne rifabutine millepertuis carbamazépine éfavirenz phénobarbital tipranavir