En fase II-studie av Sunitinib eller Temsirolimus hos pasienter med avanserte sjeldne svulster

Kvalifikasjonskriterier - ALLE pasienter

Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en sjelden svulst som følger:

1. Vaskulære sarkomer: Angiosarkom, hemangiosarkom, hemangiopericytom, hemangioblastomer;
2. Klarcellekarsinomer i eggstokken, endometrium;
3. Medullært skjoldbruskkjertelkarsinom;
4. Nevroendokrine svulster: bare paragangliomer og feokromocytomer;
5. adrenokortikokarsinom;
6. thymuskarsinom;
7. fibrolamellært hepatocellulært karsinom;
8. Utforskende genetisk kohort for sunitinib: Sjeldne svulster med somatiske eller kimlinjemutasjoner i sunitinib-mål som VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Utforskende genetisk kohort for temsirolimus: Sjeldne svulster som oppstår fra kjente eller mistenkte kimlinjemutasjoner i mTOR-veien som PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 eller somatiske mutasjoner i mTOR-veien som mutasjon eller amplifikasjon av P13K eller AKT;
10. Uspesifisert kohort for utforskende evaluering. De uspesifiserte histologiene må også være sjeldne svulster som det ikke finnes tradisjonelle kliniske fase II-studier for, og som det er klinisk aktivitet eller laboratoriedata for å støtte den sannsynlige sensitiviteten for midlene.

11. Ewing's Sarcoma Family of Tumors (ESFT) - tilbakefall eller refraktær.

    • Pasienter må ha uopererbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom som det ikke finnes kjente livsforlengende standardbehandlinger for.
    • Pasienter må ha tumorvev fra sin primærtumor tilgjengelig
    • Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. Minst ett sykdomssted må være endimensjonalt målbart som følger:

    Røntgen thorax ≥ 20 mm Ct-skanning (med skivetykkelse på ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Lengste diameter Fysisk undersøkelse (ved bruk av skyvelære) - ≥ 10 mm Lymfeknuter ved ct-skanning - ≥ 15 mm --> Målt i kort akse

    Alle radiologistudier må utføres innen 21 dager før registrering (innen 28 dager hvis negativ).

    • Alder ≥ 16 år for kohorter #1-10; alder ≥ 5 år kun for kohort #11 (ESFT).
    • Pasienter må ha en forventet levealder på minst 12 uker.
    • ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
    • Tidligere terapi Kjemoterapi: Pasienter kan ha mottatt tidligere kjemoterapi (ingen begrensning på antall tidligere regimer), men ingen tidligere behandling med relevante mTOR- eller VEGFR-, KIT-, RET-, PDGFR-hemmere er tillatt (dvs. for å være kvalifisert for sunitinib: ingen tidligere behandling med VEGFR-, KIT-, RET- eller PDGFR-hemmere tillatt; for å være kvalifisert for temsirolimus: ingen tidligere behandling med mTOR-hemmere tillatt). Det må ha gått minst 28 dager (4 uker) siden siste dose med kjemoterapi før registrering. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle behandlingsrelaterte toksisiteter før registrering.

    Stråling: Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling. Minimum 28 dager (4 uker) siden siste stråledose må ha gått før registrering (unntak kan gjøres ved lavdose, palliativ strålebehandling). Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte toksiske effekter fra stråling før registrering.

    Tidligere operasjon: er tillatt forutsatt at sårheling har skjedd og minst 28 dager har gått før registrering dersom operasjonen var større.

    Laboratoriekrav:

    (må gjøres innen 7 dager før registrering) Hematologi Absolutte granulocytter: ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplater: ≥ 100 x 10^9/L

    Kjemi:

    ALLE pasienter Bilirubin ≤ 1,5 x UNL (øvre normalgrense) ASAT og ALT ≤ 2,5 x UNL Serum Kreatinin ≤UNL eller: Kreatininclearance ≥ 60 ml/min.

    Kjemi:

    TEMSIROLIMUS Arm Only Fastende kolesterol ≤ 9,0 mmol/L Fastende triglyserider ≤ 4,56 mmol/L

    * Kreatininclearance måles direkte ved 24-timers urinprøvetaking eller som beregnet av Cockcroft Formel: Kvinner: GFR = 1,04 x (140-alder) x vekt i kg serumkreatinin i μmol/L Hanner: GFR = 1,23 x (140-alder) ) x vekt i kg serumkreatinin i μmol/L

    • Pasient- eller foresattes samtykke må innhentes for alle pasienter i henhold til lokale krav fra institusjons- og/eller universitetskomité for menneskelige eksperimenter. Barn > 8 år hvis foreldre eller foresatte har signert samtykke på deres vegne, kan også signere samtykke om ønskelig. Det vil være de lokale deltakende etterforskernes ansvar å innhente den nødvendige lokale godkjenningen, og å angi skriftlig til NCIC CTG-studiekoordinatoren at slik godkjenning er innhentet, før rettssaken kan starte i det senteret. På grunn av ulike krav vil det ikke bli gitt et standard samtykkeskjema for utprøvingen, men et eksempelskjema er gitt. En kopi av den første REB-godkjenningen og godkjent samtykkeskjema må sendes til sentralkontoret. Pasienten eller deres foresatte må signere samtykkeerklæringen før registrering. Vær oppmerksom på at samtykkeskjemaet for denne studien må inneholde en erklæring som gir tillatelse til NCIC CTG og overvåkingsbyråer til å gjennomgå pasientjournaler.
    • Pasientene skal være tilgjengelige for behandling, responsvurdering og oppfølging. Pasienter som er registrert på denne studien må behandles og følges ved deltakersenteret. Dette innebærer at det må være rimelige geografiske grenser (for eksempel: 1 ½ times kjøreavstand) for pasienter som vurderes for denne studien. (Ring NCIC CTG-kontoret på 613-533-6430 hvis det oppstår spørsmål angående tolkningen av dette kriteriet.) Etterforskere må forsikre seg om at pasientene som er registrert i denne studien vil være tilgjengelige for fullstendig dokumentasjon av behandlingen, uønskede hendelser og oppfølging.

    I samsvar med NCIC CTGs retningslinjer skal behandling i protokollen starte innen 5 virkedager etter pasientregistrering.

    Kriterier for manglende valgbarhet - ALLE pasienter

    Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for innleggelse i verken sunitinib-behandlingsarmen (arm A) eller temsirolimus-armen (arm B) i denne studien:

    • Pasienter med en historie med andre maligniteter, bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 3 år.
    • Pasienter som har hatt tidligere behandling med relevante mTOR- eller VEGFR-, KIT-, RET-, PDGFR-hemmere. Pasienter som har hatt tidligere behandling med mTOR-hemmere er ikke kvalifisert for temsirolimus; Pasienter som tidligere har hatt behandling med VEGFR-, KIT-, RET- eller PDGFR-hemmere er ikke kvalifisert for sunitinib.
    • Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en uringraviditetstest påvist negativ innen 7 dager før registrering. Fertile menn og kvinner må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
    • Pasienter med kjente symptomatiske hjernemetastaser (hjerne-CT er ikke nødvendig for å utelukke hjernemetastaser, med mindre det er klinisk mistanke om CNS-involvering). Pasienter med behandlede og radiologiske eller kliniske tegn på stabile hjernemetastaser, uten tegn på kavitasjon eller blødning i hjernelesjonen, er kvalifisert forutsatt at de er asymptomatiske og ikke trenger kortikosteroider (må ha seponert steroider minst 1 uke før innreise) .
    • Pasienter med kjent overfølsomhet overfor det aktuelle studiemedikamentet eller dets komponenter, eller forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning.
    • Pasienter som får samtidig behandling med annen anti-kreftbehandling eller andre undersøkelsesmidler.

    • Pasienter med alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen, inkludert, men ikke begrenset til:

      1. Historie med betydelig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse som ville svekke evnen til å innhente samtykke eller begrense overholdelse av studiekrav
      2. Aktiv ukontrollert infeksjon
      3. Andre medisinske tilstander som kan forverres av behandling
      4. Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
      5. Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager etter behandling. Pasienter som antas å ha høy risiko for fisteldannelse på grunn av plasseringen og omfanget av sykdommen bør ikke registreres.

    Utelukkelseskriterier - Kun SUNITINIB-arm

    Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for innleggelse i behandlingsarmen for sunitinib (arm A) i denne studien:

    • Pasienter med allerede eksisterende kardiovaskulære tilstander og/eller symptomatisk hjertedysfunksjon som følger:

      1. QTc-forlengelse (definert som et QTc-intervall lik eller større enn 500 msek) eller andre signifikante abnormiteter på screening-EKG (påkrevd innen 14 dager før registrering).
      2. Nåværende eller historie med hjertesvikt i klasse III eller IV som definert av NYHAs funksjonsklassifiseringssystem.
      3. Pasienter med tidligere antracyklineksponering, tidligere sentral thoraxstråling som inkluderte hjerte i stråleport, eller en historie med NYHA klasse II hjertefunksjon MED MINDRE de for øyeblikket er asymptomatiske med hensyn til hjertefunksjon OG venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > nedre normalgrense ( LLN) av institusjonen som vurdert ved screening av MUGA eller ECHO (påkrevd innen 14 dager før registrering).
      4. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg.
      5. Hjerteinfarkt, hjertearytmi, stabil/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller koronar/perifer arterie bypass graft eller stenting innen 12 måneder før studiestart
      6. Anamnese med lungeemboli de siste 12 månedene; Pasienter med tilfeldige lungeemboli funnet ved rutineskanning > 6 måneder før registrering kan være kvalifisert.
      7. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep innen 12 måneder før studiestart.
    • Pasienter som trenger bruk av terapeutiske doser av coumadin-derivater av antikoagulantia som warfarin er ekskludert, selv om doser på opptil 2 mg daglig er tillatt for profylakse av trombose. Bruk av lavmolekylært heparin er tillatt forutsatt at pasientens INR er ≤ 1,5. INR på screeningkoagulasjon (påkrevd innen 7 dager før registrering).
    • Pasienter med tarmobstruksjon eller GI-sykdom som resulterer i manglende evne til å absorbere orale medisiner, slik som ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt) eller postkirurgisk malabsorpsjon preget av ukontrollert diaré som resulterer i vekttap og vitaminmangel eller krever IV hyperalimentering; eller enhver tilstand som vil hindre overholdelse av oral medisinering.
    • Pasienter med eksisterende hypotyreose er ikke kvalifiserte, med mindre de er euthyroid på medisiner.
    • Manglende evne til å seponere legemidler kjent for å være potente hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP3A4). Pasienter må slutte med disse medisinene 7-12 dager før første dose sunitinib.

    Inhibitorer - forbudt 7 dager før dosering og under studien. azol soppdrepende midler (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol) HIV-proteasehemmere (indinavir, sakinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) klaritromycin verapamil erytromycin delavirdin diltiazem nefazodon telitromycin

    Induktorer - forbudt 12 dager før dosering og under studien. rifampin fenytoin rifabutin Johannesurt karbamazepin efavirenz fenobarbital tipranavir