Badanie fazy II sunitynibu lub temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanymi rzadkimi nowotworami

Kryteria kwalifikacji — WSZYSCY pacjenci

Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie rzadkiego nowotworu w następujący sposób:

1. Mięsaki naczyniowe: Angiosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericytoma, hemangioblastoma;
2. Raki jasnokomórkowe jajnika, endometrium;
3. Rak rdzeniasty tarczycy;
4. Guzy neuroendokrynne: tylko przyzwojaki i guzy chromochłonne;
5. rak kory nadnerczy;
6. Rak grasicy;
7. włóknisto-blaszkowy rak wątrobowokomórkowy;
8. Eksploracyjna kohorta genetyczna dla sunitynibu: Rzadkie nowotwory z mutacjami somatycznymi lub zarodkowymi w miejscach docelowych sunitynibu, takich jak VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Eksploracyjna kohorta genetyczna dla temsyrolimusu: Rzadkie nowotwory wynikające ze znanych lub podejrzewanych mutacji germinalnych w szlaku mTOR, takich jak PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 lub mutacji somatycznych w szlaku mTOR, takich jak mutacja lub amplifikacja P13K lub AKT;
10. Nieokreślona kohorta do oceny eksploracyjnej. Nieokreślone histologie muszą również dotyczyć rzadkich nowotworów, dla których nie ma tradycyjnych badań klinicznych fazy II i dla których istnieje aktywność kliniczna lub dane laboratoryjne potwierdzające prawdopodobną wrażliwość na czynniki.

11. Rodzina nowotworów mięsaka Ewinga (ESFT) – nawrotowa lub oporna.

    • Pacjenci muszą mieć nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobę, dla której nie są znane standardowe terapie przedłużające życie.
    • Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę guza z guza pierwotnego
    • Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Co najmniej jedno miejsce choroby musi być jednowymiarowo mierzalne w następujący sposób:

    RTG klatki piersiowej ≥ 20 mm Tomografia komputerowa (grubość plastra ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Najdłuższa średnica Badanie fizykalne (przy użyciu suwmiarki) - ≥ 10 mm Węzły chłonne na tomografii komputerowej - ≥ 15 mm --> Zmierzone w krótkiej osi

    Wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 21 dni przed rejestracją (w ciągu 28 dni w przypadku wyniku negatywnego).

    • Wiek ≥ 16 lat dla kohort 1-10; wiek ≥ 5 lat tylko dla kohorty #11 (ESFT).
    • Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni.
    • Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
    • Poprzednia terapia Chemioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię (brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów), jednak wcześniejsze leczenie odpowiednimi inhibitorami mTOR lub VEGFR, KIT, RET, PDGFR jest niedozwolone (tj. Dozwolone inhibitory VEGFR, KIT, RET lub PDGFR; aby zakwalifikować się do temsyrolimusu: niedozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR). Od ostatniej dawki chemioterapii przed rejestracją musi upłynąć co najmniej 28 dni (4 tygodnie). Przed rejestracją pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich toksyczności związanych z leczeniem.

    Promieniowanie: Pacjenci mogli przejść wcześniej radioterapię. Przed rejestracją musi upłynąć co najmniej 28 dni (4 tygodnie) od ostatniej dawki promieniowania (wyjątki mogą dotyczyć radioterapii paliatywnej w małej dawce. Przed rejestracją pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków toksycznych promieniowania.

    Wcześniejsza operacja: jest dozwolona pod warunkiem, że doszło do zagojenia rany i upłynęło co najmniej 28 dni przed rejestracją, jeśli operacja była poważna.

    Wymagania laboratoryjne:

    (należy wykonać w ciągu 7 dni przed rejestracją) Hematologia Liczba granulocytów bezwzględnych: ≥ 1,5 x 10^9/L Płytki krwi: ≥ 100 x 10^9/L

    Chemia:

    WSZYSCY Pacjenci Bilirubina ≤ 1,5 x UNL (górna granica normy) AspAT i ALT ≤ 2,5 x UNL Kreatynina w surowicy ≤ UNL lub: Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min

    Chemia:

    TEMSIROLIMUS Tylko ramię Cholesterol na czczo ≤ 9,0 mmol/l Trójglicerydy na czczo ≤ 4,56 mmol/l

    * Klirens kreatyniny mierzony bezpośrednio na podstawie 24-godzinnej próbki moczu lub obliczany za pomocą wzoru Cockcrofta: Kobiety: GFR = 1,04 x (140-wiek) x masa w kg kreatyniny w surowicy w μmol/l Mężczyźni: GFR = 1,23 x (140-wiek) ) x masa w kg kreatyniny w surowicy w μmol/L

    • W przypadku wszystkich pacjentów należy uzyskać zgodę pacjenta lub opiekuna zgodnie z wymaganiami lokalnego instytucjonalnego i/lub uniwersyteckiego komitetu ds. eksperymentów na ludziach. Dzieci w wieku > 8 lat, których rodzic lub opiekun podpisał zgodę w ich imieniu, mogą również podpisać zgodę, jeśli sobie tego życzą. Do obowiązków lokalnych badaczy biorących udział w badaniu będzie należało uzyskanie niezbędnego zezwolenia lokalnego oraz pisemne powiadomienie koordynatora badania NCIC CTG, że takie zezwolenie zostało uzyskane, zanim badanie będzie mogło rozpocząć się w tym ośrodku. Ze względu na różne wymagania standardowy formularz zgody na badanie nie zostanie dostarczony, ale zostanie dostarczony przykładowy formularz. Kopię wstępnego zatwierdzenia REB z pełnym wyżywieniem i zatwierdzonego formularza zgody należy przesłać do biura centralnego. Pacjent lub jego rodzic/opiekun prawny muszą przed rejestracją podpisać formularz zgody. Należy pamiętać, że formularz zgody na to badanie musi zawierać oświadczenie, które zezwala NCIC CTG i agencjom monitorującym na przeglądanie dokumentacji pacjentów.
    • Pacjenci muszą być dostępni do leczenia, oceny odpowiedzi i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu. (Zadzwoń do biura NCIC CTG pod numer 613-533-6430, jeśli pojawią się pytania dotyczące interpretacji tego kryterium.) Badacze muszą upewnić się, że pacjenci zarejestrowani w tym badaniu będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.

    Zgodnie z polityką NCIC CTG, leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 5 dni roboczych od rejestracji pacjenta.

    Kryteria wykluczenia — WSZYSCY pacjenci

    Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do przyjęcia do grupy leczenia sunitynibem (grupa A) lub grupy temsyrolimusu (grupa B) tego badania:

    • Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 3 lata.
    • Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni odpowiednimi inhibitorami mTOR lub VEGFR, KIT, RET, PDGFR. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami mTOR, nie kwalifikują się do leczenia temsyrolimusem; pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami VEGFR, KIT, RET lub PDGFR, nie kwalifikują się do leczenia sunitynibem.
    • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
    • Pacjenci z rozpoznanymi objawowymi przerzutami do mózgu (tomografia komputerowa mózgu nie jest konieczna, aby wykluczyć przerzuty do mózgu, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN). Pacjenci z leczonymi i radiologicznymi lub klinicznymi dowodami stabilnych przerzutów do mózgu, bez oznak kawitacji lub krwotoku w uszkodzeniu mózgu, kwalifikują się pod warunkiem, że są bezobjawowi i nie wymagają kortykosteroidów (muszą odstawić sterydy co najmniej 1 tydzień przed wjazdem) .
    • Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badany lek lub jego składniki lub związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym.
    • Pacjenci otrzymujący jednocześnie leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi badanymi lekami.

    • Pacjenci z poważną chorobą lub stanem medycznym, który nie pozwala na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem, w tym między innymi:

      1. Historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, które mogłyby upośledzać zdolność do uzyskania zgody lub ograniczać zgodność z wymaganiami badania
      2. Aktywna niekontrolowana infekcja
      3. Wszelkie inne schorzenia, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku leczenia
      4. Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
      5. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 28 dni leczenia. Pacjenci, u których uważa się, że są narażeni na wysokie ryzyko powstania przetoki ze względu na lokalizację i rozległość choroby, nie powinni być włączani do badania.

    Kryteria wykluczenia — tylko ramię SUNITINIB

    Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do przyjęcia do ramienia leczenia sunitynibem (ramię A) tego badania:

    • Pacjenci z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi i (lub) objawowymi zaburzeniami czynności serca w następujący sposób:

      1. Wydłużenie odstępu QTc (zdefiniowane jako odstęp QTc równy lub większy niż 500 ms) lub inne istotne nieprawidłowości w badaniu przesiewowym EKG (wymagane w ciągu 14 dni przed rejestracją).
      2. Obecna lub przebyta niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA.
      3. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na antracykliny, przebytą radioterapią centralną klatki piersiowej, która obejmowała serce w porcie do napromieniania, lub wywiadem funkcji serca II klasy NYHA, O JEŻELI obecnie nie występują u nich objawy czynności serca ORAZ frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > dolna granica normy ( LLN) instytucji na podstawie badania przesiewowego MUGA lub ECHO (wymagane w ciągu 14 dni przed rejestracją).
      4. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg.
      5. Zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, stabilna/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub stentowanie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
      6. Historia zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy; kwalifikują się pacjenci z przypadkową zatorowością płucną wykrytą podczas rutynowego badania > 6 miesięcy przed rejestracją.
      7. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Pacjenci, którzy wymagają terapeutycznych dawek leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny, takich jak warfaryna, są wykluczeni, chociaż dawki do 2 mg na dobę są dozwolone w profilaktyce zakrzepicy. Stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej jest dozwolone pod warunkiem, że INR pacjenta wynosi ≤ 1,5. INR w przesiewowym badaniu krzepnięcia (wymagane w ciągu 7 dni przed rejestracją).
    • Pacjenci z niedrożnością jelit lub chorobą przewodu pokarmowego powodującą niezdolność do wchłaniania leków doustnych, taką jak niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub pooperacyjne zaburzenia wchłaniania charakteryzujące się niekontrolowaną biegunką, która powoduje utratę masy ciała i niedobór witamin lub wymaga hiperalimentacji dożylnej; lub jakikolwiek stan, który wykluczałby stosowanie leków doustnych.
    • Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy nie kwalifikują się, chyba że są w eutyreozie na lekach.
    • Niemożność odstawienia leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP3A4). Pacjenci muszą odstawić te leki na 7-12 dni przed podaniem pierwszej dawki sunitynibu.

    Inhibitory- zabronione 7 dni przed dawkowaniem i podczas badania. azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol) inhibitory proteazy HIV (indynawir, sakwinawir, rytonawir, atazanawir, nelfinawir) klarytromycyna werapamil erytromycyna delawirdyna diltiazem nefazodon telitromycyna

    Induktory- zabronione 12 dni przed dawkowaniem i podczas badania. ryfampicyna fenytoina ryfabutyna ziele dziurawca karbamazepina efawirenz fenobarbital typranawir