Eine Phase-II-Studie zu Sunitinib oder Temsirolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen seltenen Tumoren

Zulassungskriterien – ALLE Patienten

Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines seltenen Tumors wie folgt haben:

1. Gefäßsarkome: Angiosarkom, Hämangiosarkom, Hämangioperizytom, Hämangioblastome;
2. Klarzellige Karzinome des Eierstocks, des Endometriums;
3. Medulläres Schilddrüsenkarzinom;
4. Neuroendokrine Tumore: nur Paragangliome und Phäochromozytome;
5. Adrenocorticokarzinom;
6. Thymuskarzinom;
7. Fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom;
8. Explorative genetische Kohorte für Sunitinib: Seltene Tumoren mit somatischen oder Keimbahnmutationen in Sunitinib-Targets wie VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Explorative genetische Kohorte für Temsirolimus: Seltene Tumoren, die aus bekannten oder vermuteten Keimbahnmutationen im mTOR-Signalweg wie PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 oder somatischen Mutationen im mTOR-Signalweg wie Mutation oder Amplifikation von P13K oder AKT entstehen;
10. Nicht spezifizierte Kohorte für die explorative Bewertung. Bei den nicht näher bezeichneten Histologien muss es sich auch um seltene Tumoren handeln, für die es keine traditionellen klinischen Phase-II-Studien gibt und für die es klinische Aktivitäts- oder Labordaten gibt, die die wahrscheinliche Empfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen belegen.

11. Ewing-Sarkom-Tumorfamilie (ESFT) – rezidiviert oder refraktär.

    • Die Patienten müssen an einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung leiden, für die keine lebensverlängernden Standardtherapien bekannt sind.
    • Patienten müssen Tumorgewebe ihres Primärtumors zur Verfügung haben
    • Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Mindestens ein Krankheitsort muss wie folgt eindimensional messbar sein:

    Röntgen-Thorax ≥ 20 mm Ct-Scan (mit Schichtdicke von ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Längster Durchmesser Körperliche Untersuchung (mit Messschieber) - ≥ 10 mm Lymphknoten durch CT-Scan - ≥ 15 mm --> Gemessen in kurzer Achse

    Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 28 Tagen bei negativem Ergebnis).

    • Alter ≥ 16 Jahre für die Kohorten Nr. 1–10; Alter ≥ 5 Jahre nur für Kohorte Nr. 11 (ESFT).
    • Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
    • ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
    • Vorherige Therapie Chemotherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Chemotherapie erhalten (keine Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapien), jedoch ist keine vorherige Behandlung mit relevanten mTOR- oder VEGFR-, KIT-, RET-, PDGFR-Inhibitoren zulässig (d. h. um für Sunitinib in Frage zu kommen: keine vorherige Behandlung mit VEGFR-, KIT-, RET- oder PDGFR-Inhibitoren zulässig; um für Temsirolimus geeignet zu sein: keine vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren zulässig). Seit der letzten Chemotherapiedosis müssen vor der Registrierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sein. Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.

    Bestrahlung: Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie. Vor der Registrierung müssen mindestens 28 Tage (4 Wochen) seit der letzten Strahlendosis vergangen sein (Ausnahmen können für niedrig dosierte, palliative Strahlentherapie gemacht werden). Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen akuten toxischen Wirkungen der Strahlung erholt haben.

    Vorheriger chirurgischer Eingriff: ist zulässig, sofern die Wundheilung stattgefunden hat und mindestens 28 Tage vor der Registrierung verstrichen sind, wenn es sich um einen größeren chirurgischen Eingriff handelt.

    Laboranforderungen:

    (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfolgen) Hämatologie Absolute Granulozyten: ≥ 1,5 x 10^9/l Blutplättchen: ≥ 100 x 10^9/l

    Chemie:

    ALLE Patienten Bilirubin ≤ 1,5 x UNL (obere Normalgrenze) AST und ALT ≤ 2,5 x UNL Serum-Kreatinin ≤ UNL oder: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min

    Chemie:

    TEMIROLIMUS-Arm Nur Nüchtern-Cholesterin ≤ 9,0 mmol/l Nüchtern-Triglyceride ≤ 4,56 mmol/l

    * Die Kreatinin-Clearance ist direkt durch 24-Stunden-Urinproben zu messen oder nach Cockcroft-Formel zu berechnen: Frauen: GFR = 1,04 x (140-Alter) x Gewicht in kg Serum-Kreatinin in μmol/l Männer: GFR = 1,23 x (140-Alter ) x Gewicht in kg Serumkreatinin in μmol/L

    • Bei allen Patienten muss die Zustimmung des Patienten oder Erziehungsberechtigten gemäß den Anforderungen des örtlichen Institutions- und/oder Universitätskomitees für Humanexperimente eingeholt werden. Kinder > 8 Jahre, deren Eltern oder Erziehungsberechtigte in ihrem Namen eine Einwilligung unterschrieben haben, können auf Wunsch ebenfalls eine Einwilligung unterzeichnen. Es liegt in der Verantwortung der teilnehmenden Prüfärzte vor Ort, die erforderliche örtliche Genehmigung einzuholen und dem NCIC CTG-Studienkoordinator schriftlich mitzuteilen, dass diese Genehmigung erhalten wurde, bevor die Studie in diesem Zentrum beginnen kann. Aufgrund unterschiedlicher Anforderungen wird kein Standard-Einwilligungsformular für die Studie bereitgestellt, sondern ein Musterformular. Eine Kopie der ursprünglichen Vollpensions-REB-Zulassung und des genehmigten Zustimmungsformulars muss an die Zentrale gesendet werden. Der Patient oder sein Elternteil/Erziehungsberechtigter muss vor der Registrierung die Einverständniserklärung unterschreiben. Bitte beachten Sie, dass das Einwilligungsformular für diese Studie eine Erklärung enthalten muss, die dem NCIC CTG und den Überwachungsbehörden die Erlaubnis erteilt, Patientenakten zu überprüfen.
    • Die Patienten müssen für die Behandlung, Beurteilung des Ansprechens und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke). (Rufen Sie das NCIC CTG-Büro unter 613-533-6430 an, wenn Fragen zur Auslegung dieses Kriteriums auftreten.) Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse und der Nachsorge zur Verfügung stehen.

    Gemäß der NCIC-CTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

    Ausschlusskriterien – ALLE Patienten

    Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, kommen weder für den Sunitinib-Behandlungsarm (Arm A) noch für den Temsirolimus-Arm (Arm B) dieser Studie infrage:

    • Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 3 Jahre.
    • Patienten, die zuvor mit relevanten mTOR- oder VEGFR-, KIT-, RET-, PDGFR-Inhibitoren behandelt wurden. Patienten, die zuvor mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden, kommen für Temsirolimus nicht in Frage; Patienten, die zuvor mit VEGFR-, KIT-, RET- oder PDGFR-Inhibitoren behandelt wurden, sind für Sunitinib nicht geeignet.
    • Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
    • Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen (eine CT des Gehirns ist zum Ausschluss von Hirnmetastasen nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung). Patienten mit behandelten und radiologischen oder klinischen Nachweisen stabiler Hirnmetastasen ohne Hinweise auf Kavitation oder Blutungen in der Hirnläsion sind förderfähig, sofern sie asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide benötigen (die Steroide müssen mindestens 1 Woche vor dem Eintritt abgesetzt worden sein). .
    • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das entsprechende Studienmedikament oder seine Bestandteile oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung.
    • Patienten, die gleichzeitig mit einer anderen Krebstherapie oder anderen Prüfsubstanzen behandelt werden.

    • Patienten mit schwerer Krankheit oder medizinischem Zustand, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

      1. Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine Einwilligung zu erhalten oder die Einhaltung der Studienanforderungen einzuschränken
      2. Aktive unkontrollierte Infektion
      3. Alle anderen Erkrankungen, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnten
      4. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
      5. Bauchfistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung. Patienten, von denen angenommen wird, dass sie aufgrund des Ortes und des Ausmaßes ihrer Erkrankung ein hohes Risiko für eine Fistelbildung haben, sollten nicht aufgenommen werden.

    Ausschlusskriterien – Nur SUNITINIB-Arm

    Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, kommen nicht für die Aufnahme in den Sunitinib-Behandlungsarm (Arm A) dieser Studie infrage:

    • Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung wie folgt:

      1. QTc-Verlängerung (definiert als ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms) oder andere signifikante Anomalien im Screening-EKG (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erforderlich).
      2. Aktuelle oder Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der NYHA.
      3. Patienten mit vorheriger Anthrazyklin-Exposition, vorheriger zentraler Thoraxbestrahlung, bei der das Herz im Bestrahlungsport eingeschlossen war, oder einer Vorgeschichte mit Herzfunktion der NYHA-Klasse II, ES SEI DENN, sie sind derzeit asymptomatisch in Bezug auf die Herzfunktion UND linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > untere Grenze des Normalwerts ( LLN) der Institution, wie durch Screening MUGA oder ECHO bewertet (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erforderlich).
      4. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg.
      5. Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, stabile/instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz oder koronare/periphere arterielle Bypass-Transplantation oder Stentimplantation innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt
      6. Geschichte der Lungenembolie innerhalb der letzten 12 Monate; Patienten mit einer zufälligen Lungenembolie, die bei Routineuntersuchungen > 6 Monate vor der Registrierung festgestellt wurde, können förderfähig sein.
      7. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.
    • Patienten, die therapeutische Dosen von Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien wie Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen, obwohl Dosen von bis zu 2 mg täglich zur Thromboseprophylaxe erlaubt sind. Die Verwendung von niedermolekularem Heparin ist zulässig, sofern die INR des Patienten ≤ 1,5 ist. INR auf Gerinnungsscreening (erforderlich innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung).
    • Patienten mit Darmverschluss oder Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente aufzunehmen, wie z. B. unkontrollierte entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder postoperative Malabsorption, gekennzeichnet durch unkontrollierten Durchfall, der zu Gewichtsverlust und Vitaminmangel führt oder eine intravenöse Überernährung erfordert; oder irgendein Zustand, der die Einhaltung einer oralen Medikation ausschließen würde.
    • Patienten mit vorbestehender Hypothyreose sind nicht förderfähig, es sei denn, sie sind euthyreot auf Medikamente.
    • Unfähigkeit, Medikamente abzusetzen, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP3A4) sind. Die Patienten müssen diese Medikamente 7-12 Tage vor der ersten Sunitinib-Dosis absetzen.

    Inhibitoren – 7 Tage vor der Verabreichung und während der Studie verboten. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Fluconazol) HIV-Protease-Inhibitoren (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Atazanavir, Nelfinavir) Clarithromycin Verapamil Erythromycin Delavirdin Diltiazem Nefazodon Telithromycin

    Induktoren – verboten 12 Tage vor der Verabreichung und während der Studie. Rifampin Phenytoin Rifabutin Johanniskraut Carbamazepin Efavirenz Phenobarbital Tipranavir