Uno studio di fase II su Sunitinib o Temsirolimus in pazienti con tumori rari avanzati

Criteri di ammissibilità - TUTTI i pazienti

I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di un tumore raro come segue:

1. Sarcomi vascolari: angiosarcoma, emangiosarcoma, emangiopericitoma, emangioblastoma;
2. carcinomi a cellule chiare dell'ovaio, dell'endometrio;
3. Carcinoma midollare della tiroide;
4. Tumori neuroendocrini: solo paragangliomi e feocromocitomi;
5. Adrenocorticocarcinoma;
6. carcinoma timico;
7. Carcinoma epatocellulare fibrolamellare;
8. Coorte genetica esplorativa per sunitinib: tumori rari con mutazioni somatiche o germinali nei bersagli di sunitinib come VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Coorte genetica esplorativa per temsirolimus: tumori rari derivanti da mutazioni germinali note o sospette nella via mTOR come PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 o mutazioni somatiche nella via mTOR come mutazione o amplificazione di P13K o AKT;
10. Coorte non specificata per la valutazione esplorativa. Le istologie non specificate devono anche essere tumori rari per i quali non esistono studi clinici tradizionali di fase II e per i quali esistono attività cliniche o dati di laboratorio a supporto della probabile sensibilità agli agenti.

11. Ewing's Sarcoma Family of Tumors (ESFT) - recidivante o refrattario.

    • I pazienti devono avere una malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica per la quale non sono note terapie standard che prolungano la vita.
    • I pazienti devono avere a disposizione il tessuto tumorale del loro tumore primario
    • Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Almeno un sito della malattia deve essere misurabile unidimensionalmente come segue:

    Radiografia del torace ≥ 20 mm Scansione TC (con spessore della sezione ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Diametro massimo Esame obiettivo (con calibro) - ≥ 10 mm Linfonodi mediante scansione TC - ≥ 15 mm --> Misurato in asse corto

    Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 21 giorni prima della registrazione (entro 28 giorni se negativi).

    • Età ≥ 16 anni per le coorti #1-10; età ≥ 5 anni solo per la coorte #11 (ESFT).
    • I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
    • Performance status ECOG 0, 1 o 2.
    • Precedente terapia chemioterapica: i pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia (nessun limite al numero di regimi precedenti), tuttavia non è consentito alcun trattamento precedente con inibitori rilevanti di mTOR o VEGFR, KIT, RET, PDGFR (ovvero per essere idonei per sunitinib: nessun precedente trattamento con Sono consentiti inibitori di VEGFR, KIT, RET o PDGFR; per essere idonei per temsirolimus: non è consentito alcun precedente trattamento con inibitori di mTOR). Devono essere trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) dall'ultima dose di chemioterapia prima della registrazione. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima della registrazione.

    Radiazioni: i pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) dall'ultima dose di radiazioni prima della registrazione (si possono fare eccezioni per la radioterapia palliativa a basso dosaggio). I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto tossico acuto da radiazioni prima della registrazione.

    Precedente intervento chirurgico: è consentito a condizione che la guarigione della ferita sia avvenuta e siano trascorsi almeno 28 giorni prima della registrazione se l'intervento chirurgico è stato importante.

    Requisiti di laboratorio:

    (deve essere eseguito entro 7 giorni prima della registrazione) Ematologia Granulociti assoluti: ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine: ≥ 100 x 10^9/L

    Chimica:

    LLA Pazienti Bilirubina ≤ 1,5 x UNL (limite normale superiore) AST e ALT ≤ 2,5 x UNL Creatinina sierica ≤UNL o: Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min

    Chimica:

    TEMSIROLIMUS Solo braccio Colesterolo a digiuno ≤ 9,0 mmol/L Trigliceridi a digiuno ≤ 4,56 mmol/L

    * La clearance della creatinina deve essere misurata direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore o calcolata mediante la formula di Cockcroft: Femmine: GFR = 1,04 x (140 anni) x peso in kg creatinina sierica in μmol/L Maschi: GFR = 1,23 x (140 anni ) x peso in kg di creatinina sierica in μmol/L

    • Il consenso del paziente o del tutore deve essere ottenuto su tutti i pazienti secondo i requisiti del Comitato per la sperimentazione umana istituzionale e/o universitario locale. Anche i bambini di età superiore a 8 anni il cui genitore o tutore ha firmato il consenso per loro conto possono firmare il consenso, se lo si desidera. Sarà responsabilità degli investigatori partecipanti locali ottenere la necessaria autorizzazione locale e indicare per iscritto al coordinatore dello studio NCIC CTG che tale autorizzazione è stata ottenuta, prima che la sperimentazione possa iniziare in quel centro. A causa dei diversi requisiti, non verrà fornito un modulo di consenso standard per la sperimentazione, ma verrà fornito un modulo campione. Una copia dell'approvazione iniziale del REB per pensione completa e del modulo di consenso approvato deve essere inviata all'ufficio centrale. Il paziente o il suo genitore/tutore legale deve firmare il modulo di consenso prima della registrazione. Si prega di notare che il modulo di consenso per questo studio deve contenere una dichiarazione che autorizzi l'NCIC CTG e le agenzie di monitoraggio a rivedere le cartelle cliniche dei pazienti.
    • I pazienti devono essere accessibili per il trattamento, la valutazione della risposta e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. (Chiamare l'ufficio NCIC CTG al numero 613-533-6430 se sorgono domande riguardanti l'interpretazione di questo criterio.) Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi e del follow-up.

    In conformità con la politica NCIC CTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

    Criteri di inammissibilità - TUTTI i pazienti

    I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non sono idonei per l'ammissione al braccio di trattamento sunitinib (braccio A) o al braccio temsirolimus (braccio B) di questo studio:

    • Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni.
    • Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con inibitori rilevanti di mTOR o VEGFR, KIT, RET, PDGFR. I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con inibitori di mTOR non sono idonei per temsirolimus; i pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con inibitori VEGFR, KIT, RET o PDGFR non sono idonei per sunitinib.
    • Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine dimostrato negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
    • Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note (non è necessaria una TC cerebrale per escludere metastasi cerebrali, a meno che non vi sia sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale). I pazienti trattati e con evidenza radiologica o clinica di metastasi cerebrali stabili, senza evidenza di cavitazione o emorragia nella lesione cerebrale, sono idonei a condizione che siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi (devono aver interrotto gli steroidi almeno 1 settimana prima dell'ingresso) .
    • Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco oggetto dello studio o ai suoi componenti, o composti di composizione chimica o biologica simile.
    • Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altre terapie antitumorali o altri agenti sperimentali.

    • Pazienti con malattie gravi o condizioni mediche che non consentirebbero al paziente di essere gestito secondo il protocollo, inclusi, ma non limitati a:

      1. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi che comprometterebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
      2. Infezione attiva incontrollata
      3. Qualsiasi altra condizione medica che potrebbe essere aggravata dal trattamento
      4. Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
      5. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento. I pazienti ritenuti ad alto rischio di formazione di fistole a causa della posizione e dell'estensione della loro malattia non dovrebbero essere arruolati.

    Criteri di inammissibilità - Solo braccio SUNITINIB

    I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non sono idonei per l'ammissione al braccio di trattamento con sunitinib (Braccio A) di questo studio:

    • Pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti e/o disfunzione cardiaca sintomatica come segue:

      1. Prolungamento dell'intervallo QTc (definito come un intervallo QTc uguale o superiore a 500 msec) o altre anomalie significative all'ECG di screening (richiesto entro 14 giorni prima della registrazione).
      2. Attuale o pregressa insufficienza cardiaca di Classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale NYHA.
      3. Pazienti con precedente esposizione ad antracicline, precedente irradiazione toracica centrale che includeva il cuore nella porta di radiazione o una storia di funzione cardiaca di classe NYHA II A MENO CHE non siano attualmente asintomatici rispetto alla funzione cardiaca E frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > limite inferiore della norma ( LLN) dell'istituto valutato mediante screening MUGA o ECHO (richiesto entro 14 giorni prima della registrazione).
      4. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg.
      5. Infarto miocardico, aritmia cardiaca, angina stabile/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o bypass coronarico/periferico o impianto di stent entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
      6. Storia di embolia polmonare negli ultimi 12 mesi; i pazienti con emboli polmonari accidentali rilevati durante la scansione di routine> 6 mesi prima della registrazione possono essere idonei.
      7. - Storia di incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
    • Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di dosi terapeutiche di anticoagulanti derivati ​​dalla cumadina come il warfarin, sebbene siano consentite dosi fino a 2 mg al giorno per la profilassi della trombosi. L'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito a condizione che l'INR del paziente sia ≤ 1,5. INR sullo screening della coagulazione (richiesto entro 7 giorni prima della registrazione).
    • Pazienti con ostruzione intestinale o malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assorbire farmaci per via orale, come malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa) o malassorbimento postoperatorio caratterizzato da diarrea incontrollata che provoca perdita di peso e carenza vitaminica o richiede iperalimentazione EV; o qualsiasi condizione che precluderebbe la conformità con i farmaci per via orale.
    • I pazienti con ipotiroidismo preesistente non sono ammissibili, a meno che non siano eutiroidei in terapia farmacologica.
    • Incapacità di interrompere farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP3A4). I pazienti devono sospendere questi farmaci 7-12 giorni prima della prima dose di sunitinib.

    Inibitori: proibiti 7 giorni prima della somministrazione e durante lo studio. antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo, miconazolo, fluconazolo) inibitori della proteasi dell'HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) claritromicina verapamil eritromicina delavirdina diltiazem nefazodone telitromicina

    Induttori: proibiti 12 giorni prima della somministrazione e durante lo studio. rifampicina fenitoina rifabutina erba di San Giovanni carbamazepina efavirenz fenobarbitale tipranavir