Um estudo de fase II de sunitinibe ou temsirolimus em pacientes com tumores raros avançados

Critérios de elegibilidade - TODOS os pacientes

Os pacientes devem ter o diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de um tumor raro como segue:

1. Sarcomas vasculares: Angiossarcoma, hemangiossarcoma, hemangiopericitoma, hemangioblastomas;
2. Carcinomas de células claras do ovário, endométrio;
3. Carcinoma medular da tireoide;
4. Tumores neuroendócrinos: apenas paragangliomas e feocromocitomas;
5. Adrenocorticocarcinoma;
6. carcinoma tímico;
7. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar;
8. Coorte genética exploratória para sunitinibe: tumores raros com mutações somáticas ou germinativas em alvos de sunitinibe, como VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Coorte genética exploratória para temsirolimus: tumores raros decorrentes de mutações germinativas conhecidas ou suspeitas na via mTOR, como PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 ou mutações somáticas na via mTOR, como mutação ou amplificação de P13K ou AKT;
10. Coorte não especificada para avaliação exploratória. As histologias não especificadas também devem ser tumores raros para os quais não existem ensaios clínicos tradicionais de fase II e para os quais existem atividade clínica ou dados laboratoriais para apoiar a provável sensibilidade aos agentes.

11. Família de Tumores do Sarcoma de Ewing (ESFT) - recidivante ou refratário.

    • Os pacientes devem ter doença irressecável, localmente avançada ou metastática para a qual não existem terapias padrão conhecidas que prolonguem a vida.
    • Os pacientes devem ter tecido tumoral de seu tumor primário disponível
    • Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Pelo menos um local da doença deve ser mensurável unidimensionalmente, como segue:

    Radiografia de tórax ≥ 20 mm Tomografia computadorizada (com espessura de corte ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Maior diâmetro Exame físico (com paquímetro) - ≥ 10 mm Linfonodos por tomografia computadorizada - ≥ 15 mm --> Medido em eixo curto

    Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 21 dias antes do registro (até 28 dias se forem negativos).

    • Idade ≥ 16 anos para coortes #1-10; idade ≥ 5 anos apenas para a coorte #11 (ESFT).
    • Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
    • Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.
    • Quimioterapia de terapia anterior: Os pacientes podem ter recebido quimioterapia anterior (sem limite no número de esquemas anteriores), no entanto, nenhum tratamento anterior com inibidores relevantes de mTOR ou VEGFR, KIT, RET, PDGFR é permitido (ou seja, para ser elegível para sunitinibe: nenhum tratamento anterior com Inibidores de VEGFR, KIT, RET ou PDGFR são permitidos; para ser elegível para temsirolimus: nenhum tratamento prévio com inibidores de mTOR é permitido). Um mínimo de 28 dias (4 semanas) deve ter decorrido desde a última dose de quimioterapia antes do registro. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes do registro.

    Radiação: Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia. Um mínimo de 28 dias (4 semanas) desde a última dose de radiação deve ter decorrido antes do registro (exceções podem ser feitas para radioterapia paliativa de baixa dose. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos tóxicos agudos da radiação antes do registro.

    Cirurgia anterior: é permitida desde que tenha ocorrido a cicatrização da ferida e pelo menos 28 dias antes do registro, se a cirurgia for de grande porte.

    Requisitos de laboratório:

    (deve ser feito até 7 dias antes do registro) Hematologia Granulócitos absolutos: ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L

    Química:

    Pacientes LLA Bilirrubina ≤ 1,5 x UNL (limite superior normal) AST e ALT ≤ 2,5 x UNL Creatinina sérica ≤UNL ou: Depuração de creatinina ≥ 60ml/min

    Química:

    TEMSIROLIMUS Arm Only Colesterol em jejum ≤ 9,0 mmol/L Triglicerídeos em jejum ≤ 4,56 mmol/L

    * A depuração da creatinina deve ser medida diretamente por amostragem de urina de 24 horas ou calculada pela fórmula de Cockcroft: Mulheres: TFG = 1,04 x (idade 140) x peso em kg creatinina sérica em μmol/L Homens: TFG = 1,23 x (idade 140) ) x peso em kg creatinina sérica em μmol/L

    • O consentimento do paciente ou responsável deve ser obtido em todos os pacientes de acordo com os requisitos locais do Comitê de Experimentação Humana Institucional e/ou Universitária. Crianças com mais de 8 anos cujos pais ou responsáveis ​​assinaram o consentimento em seu nome também podem assinar, se desejarem. Será responsabilidade dos investigadores locais participantes obter a autorização local necessária e indicar por escrito ao Coordenador do Estudo do NCIC CTG que tal autorização foi obtida, antes que o estudo possa começar naquele centro. Devido a requisitos diferentes, um formulário de consentimento padrão para o estudo não será fornecido, mas um modelo de formulário é fornecido. Uma cópia da aprovação inicial do REB de pensão completa e do formulário de consentimento aprovado deve ser enviada ao escritório central. O paciente ou seu pai/responsável legal deve assinar o termo de consentimento antes do registro. Observe que o formulário de consentimento para este estudo deve conter uma declaração que dê permissão para o NCIC CTG e as agências de monitoramento revisarem os registros dos pacientes.
    • Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento, avaliação de resposta e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo. (Ligue para o escritório NCIC CTG em 613-533-6430 se surgirem dúvidas sobre a interpretação deste critério.) Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes registrados neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, eventos adversos e acompanhamento.

    De acordo com a política do NCIC CTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 5 dias úteis após o registro do paciente.

    Critérios de inelegibilidade - TODOS os pacientes

    Os pacientes que preenchem qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para admissão no braço de tratamento com sunitinibe (Grupo A) ou no braço de temsirolimus (Grupo B) deste estudo:

    • Pacientes com história de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 3 anos.
    • Pacientes que tiveram tratamento prévio com inibidores relevantes de mTOR ou VEGFR, KIT, RET, PDGFR. Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores de mTOR não são elegíveis para temsirolimus; pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores de VEGFR, KIT, RET ou PDGFR não são elegíveis para sunitinibe.
    • Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de urina negativo até 7 dias antes do registro. Homens e mulheres em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
    • Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas (uma TC cerebral não é necessária para descartar metástases cerebrais, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC). Pacientes com evidência radiológica ou clínica tratada de metástases cerebrais estáveis, sem evidência de cavitação ou hemorragia na lesão cerebral, são elegíveis desde que sejam assintomáticos e não necessitem de corticosteróides (devem ter descontinuado os esteróides pelo menos 1 semana antes da entrada) .
    • Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo relevante ou seus componentes, ou compostos de composição química ou biológica semelhante.
    • Pacientes recebendo tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena ou outros agentes em investigação.

    • Pacientes com doença grave ou condição médica que não permitiria que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo, incluindo, entre outros:

      1. História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudicaria a capacidade de obter consentimento ou limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
      2. Infecção ativa descontrolada
      3. Quaisquer outras condições médicas que possam ser agravadas pelo tratamento
      4. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
      5. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias de tratamento. Pacientes considerados de alto risco para formação de fístula devido à localização e extensão de sua doença não devem ser incluídos.

    Critérios de inelegibilidade - Somente grupo SUNITINIB

    Os pacientes que preenchem qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para admissão no braço de tratamento com sunitinibe (Grupo A) deste estudo:

    • Pacientes com condições cardiovasculares pré-existentes e/ou disfunção cardíaca sintomática como segue:

      1. Prolongamento do QTc (definido como um intervalo QTc igual ou superior a 500 ms) ou outras anormalidades significativas no ECG de triagem (necessário 14 dias antes do registro).
      2. Atual ou histórico de insuficiência cardíaca Classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da NYHA.
      3. Pacientes com exposição prévia à antraciclina, radiação torácica central anterior que incluiu o coração na porta de radiação ou história de função cardíaca classe II da NYHA, A MENOS que sejam atualmente assintomáticos com relação à função cardíaca E fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > limite inferior do normal ( LLN) da instituição conforme avaliado por triagem MUGA ou ECHO (exigido até 14 dias antes do registro).
      4. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg.
      5. Infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, angina estável/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica ou stent dentro de 12 meses antes da entrada no estudo
      6. História de embolia pulmonar nos últimos 12 meses; pacientes com embolia pulmonar incidental encontrada em exame de rotina > 6 meses antes do registro podem ser elegíveis.
      7. Histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.
    • Pacientes que requerem uso de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados da coumadina, como a varfarina, são excluídos, embora doses de até 2 mg por dia sejam permitidas para profilaxia de trombose. O uso de heparina de baixo peso molecular é permitido desde que o INR do paciente seja ≤ 1,5. INR na triagem de coagulação (exigido até 7 dias antes do registro).
    • Pacientes com obstrução intestinal ou doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de absorver medicação oral, como doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) ou má absorção pós-cirúrgica caracterizada por diarreia descontrolada que resulta em perda de peso e deficiência de vitaminas ou requer hiperalimentação IV; ou qualquer condição que impeça a adesão à medicação oral.
    • Pacientes com hipotireoidismo pré-existente são inelegíveis, a menos que sejam eutireoidianos sob medicação.
    • Incapacidade de descontinuar medicamentos conhecidos por serem potentes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP3A4). Os pacientes devem suspender esses medicamentos 7 a 12 dias antes da primeira dose de sunitinibe.

    Inibidores- proibidos 7 dias antes da dosagem e durante o estudo. antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol) inibidores da protease do HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) claritromicina verapamil eritromicina delavirdina diltiazem nefazodona telitromicina

    Indutores- proibidos 12 dias antes da dosagem e durante o estudo. rifampicina fenitoína rifabutina erva de São João carbamazepina efavirenz fenobarbital tipranavir