Een fase II-studie van Sunitinib of Temsirolimus bij patiënten met vergevorderde zeldzame tumoren

Geschiktheidscriteria - ALLE patiënten

Patiënten moeten de volgende histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een zeldzame tumor hebben:

1. Vasculaire sarcomen: angiosarcoom, hemangiosarcoom, hemangiopericytoom, hemangioblastomen;
2. Heldercellige carcinomen van de eierstok, endometrium;
3. Medullair schildkliercarcinoom;
4. Neuro-endocriene tumoren: alleen paragangliomen en feochromocytomen;
5. Adrenocorticocarcinoom;
6. Thymuscarcinoom;
7. Fibrolamellair hepatocellulair carcinoom;
8. Verkennend genetisch cohort voor sunitinib: zeldzame tumoren met somatische of kiemlijnmutaties in sunitinib-targets zoals VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Verkennend genetisch cohort voor temsirolimus: Zeldzame tumoren die voortkomen uit bekende of vermoede kiembaanmutaties in de mTOR-route, zoals PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 of somatische mutaties in de mTOR-route, zoals mutatie of amplificatie van P13K of AKT;
10. Niet-gespecificeerd cohort voor verkennende evaluatie. De niet-gespecificeerde histologieën moeten ook zeldzame tumoren zijn waarvoor er geen traditionele fase II klinische onderzoeken zijn en waarvoor klinische activiteit of laboratoriumgegevens beschikbaar zijn om de waarschijnlijke gevoeligheid voor de agentia te ondersteunen.

11. Ewing's Sarcoma Family of Tumors (ESFT) - recidiverend of refractair.

    • Patiënten moeten een inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben waarvoor geen levensverlengende standaardbehandelingen bekend zijn.
    • Patiënten moeten tumorweefsel van hun primaire tumor beschikbaar hebben
    • Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte. Ten minste één ziekteplaats moet als volgt eendimensionaal meetbaar zijn:

    X-thorax ≥ 20 mm Ct-scan (met plakdikte ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Langste diameter Lichamelijk onderzoek (met schuifmaat) - ≥ 10 mm Lymfeklieren met ct-scan - ≥ 15 mm --> Gemeten in korte as

    Alle radiologische onderzoeken moeten worden uitgevoerd binnen 21 dagen voorafgaand aan de registratie (binnen 28 dagen indien negatief).

    • Leeftijd ≥ 16 jaar voor cohorten #1-10; leeftijd ≥ 5 jaar alleen voor cohort #11 (ESFT).
    • Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.
    • ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
    • Eerdere therapie Chemotherapie: Patiënten kunnen eerder chemotherapie hebben gekregen (geen limiet op het aantal eerdere behandelingen), maar geen eerdere behandeling met relevante mTOR of VEGFR-, KIT-, RET-, PDGFR-remmers is toegestaan ​​(d.w.z. om in aanmerking te komen voor sunitinib: geen eerdere behandeling met VEGFR-, KIT-, RET- of PDGFR-remmers toegestaan; om in aanmerking te komen voor tesirolimus: geen voorafgaande behandeling met mTOR-remmers toegestaan). Er moeten minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken sinds de laatste dosis chemotherapie voorafgaand aan de registratie. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eventuele behandelingsgerelateerde toxiciteiten.

    Straling: Patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gehad. Er moeten minimaal 28 dagen (4 weken) verstreken zijn sinds de laatste bestralingsdosis vóór registratie (uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor laaggedoseerde, palliatieve radiotherapie. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eventuele acute toxische effecten van straling.

    Eerdere operatie: is toegestaan ​​op voorwaarde dat wondgenezing heeft plaatsgevonden en er minimaal 28 dagen zijn verstreken voorafgaand aan de registratie als de operatie ingrijpend was.

    Laboratoriumvereisten:

    (moet gebeuren binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie) Hematologie Absolute granulocyten: ≥ 1,5 x 10^9/L Bloedplaatjes: ≥ 100 x 10^9/L

    Scheikunde:

    ALLE patiënten Bilirubine ≤ 1,5 x UNL (bovenste normaalgrens) ASAT en ALAT ≤ 2,5 x UNL Serum Creatinine ≤UNL of: Creatinineklaring ≥ 60 ml/min

    Scheikunde:

    TEMSIROLIMUS Alleen arm Nuchtere cholesterol ≤ 9,0 mmol/L Nuchtere triglyceriden ≤ 4,56 mmol/L

    * Creatinineklaring direct te meten door middel van 24-uurs urinemonsters of zoals berekend door Cockcroft Formula: Vrouwen: GFR = 1,04 x (leeftijd 140) x gewicht in kg serumcreatinine in μmol/L Mannen: GFR = 1,23 x (leeftijd 140) ) x gewicht in kg serumcreatinine in μmol/L

    • Voor alle patiënten moet toestemming van de patiënt of voogd worden verkregen volgens de vereisten van de lokale institutionele en/of universitaire commissie voor menselijke experimenten. Kinderen ouder dan 8 jaar van wie de ouder of voogd namens hen toestemming heeft ondertekend, kunnen desgewenst ook toestemming geven. Het is de verantwoordelijkheid van de lokale deelnemende onderzoekers om de benodigde lokale toestemming te verkrijgen en schriftelijk aan de NCIC CTG-onderzoekscoördinator aan te geven dat een dergelijke toestemming is verkregen, voordat het onderzoek in dat centrum kan beginnen. Vanwege verschillende vereisten wordt er geen standaard toestemmingsformulier voor het onderzoek verstrekt, maar wordt een voorbeeldformulier verstrekt. Een kopie van de initiële REB-goedkeuring van het voltallige bestuur en het goedgekeurde toestemmingsformulier moeten naar het centrale kantoor worden gestuurd. De patiënt of diens ouder/wettelijke voogd moet het toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan registratie. Houd er rekening mee dat het toestemmingsformulier voor dit onderzoek een verklaring moet bevatten die toestemming geeft aan de NCIC CTG en controlebureaus om patiëntendossiers in te zien.
    • Patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling, responsbeoordeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd. Dit houdt in dat er redelijke geografische grenzen moeten zijn (bijvoorbeeld: 1 ½ uur rijden) voor patiënten die in aanmerking komen voor deze studie. (Bel het NCIC CTG-kantoor op 613-533-6430 als er vragen rijzen over de interpretatie van dit criterium.) Onderzoekers moeten zich ervan verzekeren dat de patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, beschikbaar zullen zijn voor volledige documentatie van de behandeling, bijwerkingen en follow-up.

    In overeenstemming met het NCIC CTG-beleid moet de protocolbehandeling binnen 5 werkdagen na patiëntregistratie beginnen.

    Uitsluitingscriteria - ALLE patiënten

    Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor opname in de sunitinib-behandelingsarm (arm A) of temsirolimus-arm (arm B) van deze studie:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 3 jaar.
    • Patiënten die eerder zijn behandeld met relevante mTOR of VEGFR-, KIT-, RET-, PDGFR-remmers. Patiënten die eerder zijn behandeld met mTOR-remmers komen niet in aanmerking voor temsirolimus; patiënten die eerder zijn behandeld met VEGFR-, KIT-, RET- of PDGFR-remmers komen niet in aanmerking voor sunitinib.
    • Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve urine-zwangerschapstest hebben. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
    • Patiënten met bekende symptomatische hersenmetastasen (een hersen-CT is niet nodig om hersenmetastasen uit te sluiten, tenzij er een klinische verdenking is van betrokkenheid van het CZS). Patiënten met behandeld en radiologisch of klinisch bewijs van stabiele hersenmetastasen, zonder bewijs van cavitatie of bloeding in de hersenlaesie, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben (moeten steroïden ten minste 1 week voorafgaand aan opname hebben gestaakt) .
    • Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het relevante onderzoeksgeneesmiddel of de componenten ervan, of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling.
    • Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere antikankertherapieën of andere middelen in onderzoek.

    • Patiënten met een ernstige ziekte of medische aandoening waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld, inclusief maar niet beperkt tot:

      1. Geschiedenis van een significante neurologische of psychiatrische stoornis die het vermogen om toestemming te verkrijgen zou belemmeren of de naleving van de studievereisten zou beperken
      2. Actieve ongecontroleerde infectie
      3. Alle andere medische aandoeningen die door behandeling kunnen worden verergerd
      4. Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
      5. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen na behandeling. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een hoog risico lopen op fistelvorming vanwege de locatie en omvang van hun ziekte, mogen niet worden ingeschreven.

    Uitsluitingscriteria - alleen SUNITINIB-arm

    Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor opname in de sunitinib-behandelingsarm (arm A) van deze studie:

    • Patiënten met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen en/of symptomatische hartdisfunctie als volgt:

      1. QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTc-interval gelijk aan of groter dan 500 msec) of andere significante afwijkingen op het screenings-ECG (vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie).
      2. Huidige of voorgeschiedenis van klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het NYHA functionele classificatiesysteem.
      3. Patiënten met eerdere blootstelling aan anthracycline, eerdere centrale thoracale bestraling met hart in bestralingspoort, of een voorgeschiedenis van NYHA klasse II hartfunctie, TENZIJ ze momenteel asymptomatisch zijn met betrekking tot de hartfunctie EN linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > ondergrens van normaal ( LLN) van instelling zoals beoordeeld door screening MUGA of ECHO (vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie).
      4. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg.
      5. Myocardinfarct, hartritmestoornissen, stabiele/onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen of bypass-transplantaat of stent van de kransslagader/perifere slagader binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
      6. Geschiedenis van longembolie in de afgelopen 12 maanden; patiënten met incidentele longembolie gevonden bij routinematige scans > 6 maanden voorafgaand aan registratie kunnen in aanmerking komen.
      7. Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
    • Patiënten die therapeutische doses coumadine-afgeleide anticoagulantia zoals warfarine nodig hebben, zijn uitgesloten, hoewel doses tot 2 mg per dag zijn toegestaan ​​voor profylaxe van trombose. Het gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan, mits de INR van de patiënt ≤ 1,5 is. INR op screening stolling (vereist binnen 7 dagen voor aanmelding).
    • Patiënten met een darmobstructie of een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie op te nemen, zoals een ongecontroleerde inflammatoire maagdarmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of postoperatieve malabsorptie gekenmerkt door ongecontroleerde diarree die leidt tot gewichtsverlies en vitaminetekort of intraveneuze hyperalimentatie vereist; of enige aandoening die de naleving van orale medicatie zou verhinderen.
    • Patiënten met reeds bestaande hypothyreoïdie komen niet in aanmerking, tenzij ze euthyroïde zijn op medicatie.
    • Onvermogen om te stoppen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP3A4). Patiënten moeten 7-12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis sunitinib van deze medicijnen af ​​zijn.

    Remmers - verboden 7 dagen vóór dosering en tijdens de studie. azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol) HIV-proteaseremmers (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) claritromycine verapamil erytromycine delavirdine diltiazem nefazodon telitromycine

    Inductoren - verboden 12 dagen vóór toediening en tijdens de studie. rifampicine fenytoïne rifabutine sint-janskruid carbamazepine efavirenz fenobarbital tipranavir