舒尼替尼或替西罗莫司治疗晚期罕见肿瘤患者的 II 期研究

资格标准——所有患者

患者必须经组织学或细胞学证实诊断为罕见肿瘤，如下所示：

1. 血管肉瘤：血管肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管母细胞瘤；
2. 卵巢、子宫内膜的透明细胞癌；
3. 甲状腺髓样癌；
4. 神经内分泌肿瘤：仅副神经节瘤和嗜铬细胞瘤；
5. 肾上腺皮质癌；
6. 胸腺癌；
7. 纤维板层肝细胞癌；
8. 舒尼替尼的探索性遗传队列：在舒尼替尼靶标（例如 VEGFR、PDGFR、KIT、RET）中具有体细胞或种系突变的罕见肿瘤；
9. 替西罗莫司的探索性遗传队列：由已知或疑似 mTOR 通路中的种系突变（例如 PTEN、TS1/2、LKB1、NF1/2）或 mTOR 通路中的体细胞突变（例如 P13K 或 AKT 的突变或扩增）引起的罕见肿瘤；
10. 用于探索性评估的未指定队列。 未指定的组织学也必须是罕见的肿瘤，没有传统的 II 期临床试验，并且有临床活动或实验室数据支持对药物可能的敏感性。

11. 尤文氏肉瘤家族肿瘤 (ESFT) - 复发或难治性。

    • 患者必须患有无法切除的局部晚期或转移性疾病，并且没有已知的延长生命的标准疗法。
    • 患者必须有原发肿瘤的肿瘤组织
    • 存在临床和/或放射学记录的疾病。 至少一个疾病部位必须是单维可测量的，如下所示：

    胸片 ≥ 20 mm Ct 扫描（切片厚度 ≤ 5 mm）- ≥ 10 mm --> 最长直径 体格检查（使用卡尺）- ≥ 10 mm ct 扫描淋巴结 - ≥ 15 mm --> 测量在短轴

    所有放射学研究必须在注册前 21 天内进行（如果阴性则在 28 天内）。

    • 第 1-10 组年龄≥ 16 岁；仅第 11 组 (ESFT) 年龄≥ 5 岁。
    • 患者的预期寿命必须至少为 12 周。
    • ECOG 体能状态 0、1 或 2。
    • 以前的治疗 化疗：患者可能接受过既往化疗（对既往方案的数量没有限制），但不允许使用相关的 mTOR 或 VEGFR、KIT、RET、PDGFR 抑制剂进行过先前治疗（即符合舒尼替尼条件：没有先前使用允许使用 VEGFR、KIT、RET 或 PDGFR 抑制剂；有资格使用替西罗莫司：不允许事先使用 mTOR 抑制剂进行治疗）。 自注册前最后一剂化疗以来必须至少过去 28 天（4 周）。 患者必须在注册前从任何与治疗相关的毒性中恢复过来。

    辐射：患者可能之前接受过放射治疗。 注册前最后一次放射剂量必须经过至少 28 天（4 周）（低剂量、姑息性放射治疗可能例外）。 在注册之前，患者必须已经从辐射的任何急性毒性作用中恢复过来。

    既往手术：允许，前提是伤口已经愈合，并且如果是大手术，则在注册前至少已过去 28 天。

    实验室要求：

    （必须在注册前 7 天内完成） 血液学 绝对粒细胞：≥ 1.5 x 10^9/L 血小板：≥ 100 x 10^9/L

    化学：

    所有患者 胆红素 ≤ 1.5 x UNL（正常上限） AST 和 ALT ≤ 2.5 x UNL 血清肌酐 ≤UNL 或： 肌酐清除率 ≥ 60ml/min

    化学：

    TEMSIROLIMUS 仅手臂 空腹胆固醇 ≤ 9.0 mmol/L 空腹甘油三酯 ≤ 4.56 mmol/L

    * 肌酐清除率通过 24 小时尿样直接测量或通过 Cockcroft 公式计算：女性：GFR = 1.04 x（140 岁）x 体重（单位为 kg）血清肌酐（μmol/L） 男性：GFR = 1.23 x（140 岁) x 体重 (kg) 血清肌酐 (μmol/L)

    • 根据当地机构和/或大学人体实验委员会的要求，必须获得所有患者的患者或监护人同意。 如果需要，父母或监护人代表他们签署同意书的 8 岁以上儿童也可以签署同意书。 当地参与研究者有责任获得必要的当地许可，并在该中心开始试验之前以书面形式向 NCIC CTG 研究协调员表明已获得此类许可。 由于要求不同，将不提供试验的标准同意书，但会提供样本表格。 必须向中心办公室发送一份完整的董事会 REB 批准和批准的同意书副本。 患者或其父母/法定监护人必须在注册前签署同意书。 请注意，本研究的同意书必须包含允许 NCIC CTG 和监测机构审查患者记录的声明。
    • 患者必须易于接受治疗、反应评估和随访。 在该试验中注册的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 这意味着必须对考虑参加此试验的患者设置合理的地理限制（例如：1.5 小时的车程）。 （如果对该标准的解释有疑问，请致电 613-533-6430 联系 NCIC CTG 办公室。） 研究者必须向自己保证，在该试验中登记的患者将可用于治疗、不良事件和随访的完整记录。

    根据 NCIC CTG 政策，协议治疗将在患者登记后的 5 个工作日内开始。

    不合格标准——所有患者

    满足以下任何标准的患者不符合入组本研究的舒尼替尼治疗组（A 组）或替西罗莫司治疗组（B 组）的资格：

    • 有其他恶性肿瘤病史的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或其他实体瘤经过治愈且无疾病证据 ≥ 3 年。
    • 既往接受过相关 mTOR 或 VEGFR、KIT、RET、PDGFR 抑制剂治疗的患者。 既往接受过 mTOR 抑制剂治疗的患者不适合使用替西罗莫司；既往接受过 VEGFR、KIT、RET 或 PDGFR 抑制剂治疗的患者不适合舒尼替尼。
    • 孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女必须在登记前 7 天内进行尿妊娠试验证明为阴性。 有生育能力的男性和女性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
    • 已知有症状的脑转移患者（不需要脑 CT 来排除脑转移，除非临床怀疑中枢神经系统受累）。 具有稳定脑转移的治疗和放射学或临床证据的患者，没有脑损伤空洞或出血的证据，只要他们没有症状并且不需要皮质类固醇（必须在进入前至少 1 周停用类固醇），则符合资格.
    • 已知对相关研究药物或其成分或具有相似化学或生物成分的化合物过敏的患者。
    • 接受其他抗癌治疗或其他研究药物同时治疗的患者。

    • 患有严重疾病或身体状况不允许根据方案对患者进行管理的患者，包括但不限于：

      1. 严重的神经或精神疾病的病史会损害获得同意的能力或限制对研究要求的遵守
      2. 活动性不受控制的感染
      3. 任何其他可能因治疗而加重的医疗状况
      4. 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
      5. 治疗后 28 天内出现腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿。 由于疾病的位置和范围而被认为具有瘘管形成高风险的患者不应入组。

    不合格标准 - 仅限舒尼替尼手臂

    满足以下任何标准的患者不符合入组本研究舒尼替尼治疗组（A 组）的资格：

    • 预先存在心血管疾病和/或有症状的心功能不全的患者如下：

      1. QTc 延长（定义为 QTc 间隔等于或大于 500 毫秒）或筛选心电图的其他显着异常（需要在注册前 14 天内）。
      2. NYHA 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭的当前或病史。
      3. 患者既往接触过蒽环类药物，既往接受过胸部中央放射治疗（包括放射端口的心脏），或有 NYHA II 级心功能病史，除非他们目前在心功能方面无症状且左心室射血分数 (LVEF) > 正常下限 (通过筛选 MUGA 或 ECHO（需要在注册前 14 天内）评估的机构的 LLN）。
      4. 高血压控制不佳（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。
      5. 进入研究前 12 个月内发生过心肌梗塞、心律失常、稳定性/不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭或冠状动脉/外周动脉旁路移植术或支架置入术
      6. 过去12个月内有肺栓塞病史；在注册前 6 个月以上的常规扫描中偶然发现肺栓塞的患者可能符合条件。
      7. 进入研究前 12 个月内有脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作史。
    • 需要使用治疗剂量的香豆素衍生物抗凝剂（如华法林）的患者被排除在外，但允许每日高达 2 mg 的剂量用于预防血栓形成。 如果患者的 INR ≤ 1.5，则允许使用低分子肝素。 筛选凝血的 INR（注册前 7 天内需要）。
    • 患有肠梗阻或胃肠道疾病导致无法吸收口服药物的患者，例如不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）或以无法控制的腹泻为特征的手术后吸收不良，导致体重减轻和维生素缺乏或需要静脉内营养过多；或任何会妨碍口服药物治疗的情况。
    • 预先存在甲状腺功能减退症的患者不符合资格，除非他们在药物治疗中甲状腺功能正常。
    • 无法停用已知为细胞色素 P450 (CYP3A4) 有效抑制剂或诱导剂的药物。 患者必须在首次服用舒尼替尼前 7-12 天停用这些药物。

    抑制剂 - 给药前 7 天和研究期间禁用。 唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑） HIV 蛋白酶抑制剂（茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、阿扎那韦、奈非那韦） 克拉霉素 维拉帕米 红霉素 地拉韦定 地尔硫卓 奈法唑酮 泰利霉素

    诱导剂 - 给药前 12 天和研究期间禁用。 利福平 苯妥英 利福布汀 圣约翰草 卡马西平 依非韦伦 苯巴比妥 替拉那韦