Un estudio de fase II de sunitinib o temsirolimus en pacientes con tumores raros avanzados

Criterios de elegibilidad: TODOS los pacientes

Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor raro de la siguiente manera:

1. Sarcomas vasculares: angiosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma, hemangioblastomas;
2. Carcinomas de células claras de ovario, endometrio;
3. carcinoma medular de tiroides;
4. Tumores neuroendocrinos: solo paragangliomas y feocromocitomas;
5. adrenocorticocarcinoma;
6. carcinoma tímico;
7. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar;
8. Cohorte genética exploratoria para sunitinib: tumores raros con mutaciones somáticas o de línea germinal en objetivos de sunitinib como VEGFR, PDGFR, KIT, RET;
9. Cohorte genética exploratoria para temsirolimus: Tumores raros derivados de mutaciones germinales conocidas o sospechadas en la vía mTOR como PTEN, TS1/2, LKB1, NF1/2 o mutaciones somáticas en la vía mTOR como mutación o amplificación de P13K o AKT;
10. Cohorte no especificada para evaluación exploratoria. Las histologías no especificadas también deben ser tumores raros para los que no existen ensayos clínicos tradicionales de fase II y para los que hay actividad clínica o datos de laboratorio que respalden la posible sensibilidad a los agentes.

11. Familia de tumores del sarcoma de Ewing (ESFT): recidivantes o refractarios.

    • Los pacientes deben tener una enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica para la cual no se conocen terapias estándar que prolonguen la vida.
    • Los pacientes deben tener tejido tumoral de su tumor primario disponible
    • Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Al menos un sitio de la enfermedad debe ser medible unidimensionalmente de la siguiente manera:

    Radiografía de tórax ≥ 20 mm Tomografía computarizada (con espesor de corte de ≤ 5 mm) - ≥ 10 mm --> Diámetro más largo Examen físico (usando calibradores) - ≥ 10 mm Ganglios linfáticos por tomografía computarizada - ≥ 15 mm --> Medido en eje corto

    Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 21 días anteriores al registro (dentro de los 28 días si es negativo).

    • Edad ≥ 16 años para cohortes #1-10; edad ≥ 5 años solo para la cohorte n.º 11 (ESFT).
    • Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
    • Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.
    • Quimioterapia de terapia previa: los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa (sin límite en el número de regímenes previos), sin embargo, no se permite ningún tratamiento previo con inhibidores relevantes de mTOR o VEGFR, KIT, RET, PDGFR (es decir, para ser elegible para sunitinib: ningún tratamiento previo con Se permiten los inhibidores de VEGFR, KIT, RET o PDGFR; para ser elegible para temsirolimus: no se permite el tratamiento previo con inhibidores de mTOR). Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) desde la última dosis de quimioterapia antes del registro. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento antes del registro.

    Radiación: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa. Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) desde la última dosis de radiación antes del registro (se pueden hacer excepciones para la radioterapia paliativa de dosis baja). Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes del registro.

    Cirugía previa: se permite siempre que se haya producido cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 28 días antes de la inscripción si la cirugía fue mayor.

    Requisitos de laboratorio:

    (debe realizarse dentro de los 7 días previos al registro) Hematología Granulocitos absolutos: ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L

    Química:

    TODOS los pacientes Bilirrubina ≤ 1,5 x UNL (límite superior normal) AST y ALT ≤ 2,5 x UNL Creatinina sérica ≤UNL o: Aclaramiento de creatinina ≥ 60ml/min

    Química:

    TEMSIROLIMUS Solo brazo Colesterol en ayunas ≤ 9,0 mmol/L Triglicéridos en ayunas ≤ 4,56 mmol/L

    * El aclaramiento de creatinina se medirá directamente mediante una muestra de orina de 24 horas o según el cálculo de la fórmula de Cockcroft: Mujeres: TFG = 1,04 x (edad 140) x peso en kg de creatinina sérica en μmol/L Hombres: TFG = 1,23 x (edad 140) ) x peso en kg creatinina sérica en μmol/L

    • Se debe obtener el consentimiento del paciente o tutor para todos los pacientes de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local. Los niños mayores de 8 años cuyos padres o tutores hayan firmado el consentimiento en su nombre también pueden firmar el consentimiento si así lo desean. Será responsabilidad de los investigadores participantes locales obtener la autorización local necesaria e indicar por escrito al coordinador del estudio CTG del NCIC que se ha obtenido dicha autorización antes de que el ensayo pueda comenzar en ese centro. Debido a los diferentes requisitos, no se proporcionará un formulario de consentimiento estándar para el ensayo, pero se proporciona un formulario de muestra. Se debe enviar a la oficina central una copia de la aprobación inicial del REB de la junta completa y del formulario de consentimiento aprobado. El paciente o su padre/tutor legal debe firmar el formulario de consentimiento antes del registro. Tenga en cuenta que el formulario de consentimiento para este estudio debe contener una declaración que autorice al CTG del NCIC ya las agencias de control a revisar los expedientes de los pacientes.
    • Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento, la evaluación de la respuesta y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo. (Llame a la oficina de NCIC CTG al 613-533-6430 si surgen preguntas sobre la interpretación de este criterio). Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes registrados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento.

    De acuerdo con la política de CTG del NCIC, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores al registro del paciente.

    Criterios de inelegibilidad: TODOS los pacientes

    Los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para la admisión en el brazo de tratamiento con sunitinib (Brazo A) o el brazo de temsirolimus (Brazo B) de este estudio:

    • Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años.
    • Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores mTOR o VEGFR, KIT, RET, PDGFR relevantes. Los pacientes que han recibido tratamiento previo con inhibidores de mTOR no son elegibles para temsirolimus; los pacientes que han recibido tratamiento previo con inhibidores de VEGFR, KIT, RET o PDGFR no son elegibles para sunitinib.
    • Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina que resulte negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
    • Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas (no es necesaria una TC cerebral para descartar metástasis cerebrales, a menos que haya sospecha clínica de afectación del SNC). Los pacientes tratados y con evidencia radiológica o clínica de metástasis cerebrales estables, sin evidencia de cavitación o hemorragia en la lesión cerebral, son elegibles siempre que estén asintomáticos y no requieran corticosteroides (deben haber suspendido los esteroides al menos 1 semana antes del ingreso) .
    • Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio pertinente o sus componentes, o compuestos de composición química o biológica similar.
    • Pacientes que reciben tratamiento concurrente con otra terapia contra el cáncer u otros agentes en investigación.

    • Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo, incluidos, entre otros:

      1. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
      2. Infección activa no controlada
      3. Cualquier otra condición médica que pueda agravarse con el tratamiento.
      4. Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza.
      5. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días de tratamiento. Los pacientes que se cree que tienen un alto riesgo de formación de fístulas debido a la ubicación y extensión de su enfermedad no deben inscribirse.

    Criterios de Inelegibilidad - Solo Brazo SUNITINIB

    Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para la admisión al brazo de tratamiento con sunitinib (Brazo A) de este estudio:

    • Pacientes con condiciones cardiovasculares preexistentes y/o disfunción cardíaca sintomática de la siguiente manera:

      1. Prolongación del intervalo QTc (definida como un intervalo QTc igual o superior a 500 ms) u otras anomalías significativas en el ECG de detección (requerido dentro de los 14 días anteriores al registro).
      2. Insuficiencia cardíaca actual o anterior de clase III o IV según lo definido por el sistema de clasificación funcional de la NYHA.
      3. Pacientes con exposición previa a antraciclinas, radiación torácica central previa que incluyó el corazón en el puerto de radiación o antecedentes de función cardíaca de clase II de la NYHA A MENOS que actualmente estén asintomáticos con respecto a la función cardíaca Y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)> límite inferior de lo normal ( LLN) de la institución según lo evaluado mediante la evaluación MUGA o ECHO (requerido dentro de los 14 días anteriores al registro).
      4. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg.
      5. Infarto de miocardio, arritmia cardíaca, angina estable/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o colocación de stent en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
      6. Antecedentes de embolia pulmonar en los últimos 12 meses; los pacientes con émbolos pulmonares incidentales encontrados en exámenes de rutina > 6 meses antes del registro pueden ser elegibles.
      7. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Se excluyen los pacientes que requieren el uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de la cumadina, como la warfarina, aunque se permiten dosis de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis. Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular siempre que el INR del paciente sea ≤ 1,5. INR en la coagulación de detección (requerido dentro de los 7 días anteriores al registro).
    • Pacientes con obstrucción intestinal o enfermedad del tracto GI que resulte en una incapacidad para absorber la medicación oral, como enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o malabsorción posquirúrgica caracterizada por diarrea incontrolada que resulta en pérdida de peso y deficiencia de vitaminas o requiere hiperalimentación IV; o cualquier condición que impida el cumplimiento de la medicación oral.
    • Los pacientes con hipotiroidismo preexistente no son elegibles, a menos que sean eutiroideos con medicación.
    • Incapacidad para descontinuar medicamentos conocidos por ser potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP3A4). Los pacientes deben dejar de tomar estos medicamentos de 7 a 12 días antes de la primera dosis de sunitinib.

    Inhibidores: prohibidos 7 días antes de la dosificación y durante el estudio. antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol) inhibidores de la proteasa del VIH (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) claritromicina verapamilo eritromicina delavirdina diltiazem nefazodona telitromicina

    Inductores: prohibidos 12 días antes de la dosificación y durante el estudio. rifampicina fenitoína rifabutina hierba de San Juan carbamazepina efavirenz fenobarbital tipranavir