Inhalation de corticostéroïdes chez les asthmatiques fumeurs et non-fumeurs.

La plupart des patients asthmatiques sont traités avec succès par une corticothérapie inhalée (CSI), seule ou en association avec des bêta-2 agonistes à longue durée d'action, avec peu ou pas d'effets secondaires. Cependant, une proportion importante de patients asthmatiques, y compris les fumeurs de cigarettes actuels et les anciens fumeurs de cigarettes, ne répondent pas bien aux CSI, seuls ou en association avec d'autres thérapies.

Dans une étude randomisée et contrôlée par placebo, l'efficacité du propionate de fluticasone (FP) inhalé, 1000 μg/jour sur le débit expiratoire de pointe (DEP) et l'hyperréactivité bronchique chez des fumeurs souffrant d'asthme léger a été évaluée par rapport à des asthmatiques non fumeurs. Les asthmatiques qui fumaient ont montré des réponses altérées au traitement par CSI par rapport aux asthmatiques non-fumeurs [Chalmers, 2002] et ce manque de réactivité semble être dose-dépendant. Lorsque la dose d'ICS est augmentée, la disparité entre la fonction pulmonaire, l'utilisation d'inhalateurs de secours et le contrôle de l'asthme chez les fumeurs et les non-fumeurs diminue [Tomlinson, 2005].

Fait intéressant, le tabagisme affecte également la capacité des CSI à supprimer les niveaux d'oxyde nitrique expiré (eNO) chez les asthmatiques [Horváth, 2004]. L'arrêt du tabac améliore la fonction pulmonaire basale mais nécessite au moins un an pour démontrer une amélioration de la réactivité des glucocorticoïdes (GC) par rapport au débit expiratoire de pointe du matin, mais pas au VEMS, après un traitement par la prednisolone orale à forte dose [Chaudhuri, 2006].

Les asthmatiques fumeurs ont une maladie plus grave nécessitant plus de traitement, ont plus d'admissions à l'hôpital et sont plus susceptibles de mourir d'asthme [Thomson, 2005].

Le tabagisme reste donc l'une des causes les plus fréquentes de résistance aux stéroïdes dans l'asthme, mais de nombreux aspects du développement et de la restauration de la résistance aux corticostéroïdes restent non élucidés dans cette population, en partie en raison du peu d'études réalisées.

Les mécanismes sous-jacents à la résistance aux GC chez les asthmatiques fumeurs ne sont pas complètement compris, mais on pense qu'ils incluent une inflammation des voies respiratoires non éosinophiles (souvent neutrophiles) [Chalmers, 2001], une altération de la fonction des récepteurs aux corticostéroïdes et/ou une activité réduite de l'histone désacétylase [Adcock, 2008]. À l'appui de ces effets du tabagisme sur l'asthme, des modèles animaux montrent que le tabagisme peut augmenter l'inflammation dans les modèles allergiques de l'asthme et peut affecter la réactivité aux stéroïdes.

L'exposition à la fumée de tabac (4 cigarettes/jour pendant 3 semaines) a eu un léger effet neutrophile chez la souris, alors que l'exposition à l'ovalbumine n'a eu aucun effet inflammatoire dans les voies respiratoires, mais a augmenté les IgE spécifiques de l'allergène [Moerloose, 2006]. Plus récemment, dans des modèles de souris, il a été démontré que la fumée de cigarette améliorait l'inflammation des voies respiratoires induite par le T-helper-(TH)2 [Van Hove, 2008].

Les allergènes inhalés sont un déclencheur important des exacerbations de l'asthme [Johnston, 2006].

L'inflammation des voies respiratoires induite par les allergènes inhalés et les effets des médicaments sur cette inflammation des voies respiratoires peuvent être étudiés à l'aide d'un modèle expérimental de provocation allergénique. Tous les médicaments actuellement approuvés utilisés pour traiter l'asthme modifient, d'une certaine manière, les réponses des voies respiratoires induites par les allergènes. Suite à l'inhalation de l'extrait d'allergène approprié, les sujets sensibles, c'est-à-dire les asthmatiques atopiques, développent une bronchoconstriction aiguë qui culmine 20 à 30 minutes après l'allergène et dure environ deux heures avant la guérison.

Cette réponse précoce (EAR) reflète l'activation des mastocytes et la libération ultérieure de médiateurs principalement spasmogènes et est en corrélation avec l'étendue de l'inflammation des voies respiratoires et l'activité de la maladie [Grzelewska-Rsymowska, 1995]. Chez environ 50 % des patients, l'EAR est suivie d'une réponse asthmatique de phase tardive (LAR). Ce rétrécissement plus prolongé des voies respiratoires est associé à un afflux de cellules inflammatoires activées, en particulier les éosinophiles, dans les voies respiratoires et représente les caractéristiques les plus chroniques de l'asthme, consistant en un rétrécissement prolongé des voies respiratoires à la fois par le bronchospasme et l'inflammation des voies respiratoires.

Les séquelles du LAR peuvent durer plusieurs jours et jusqu'à 3 semaines. En outre, il a été démontré que la réponse tardive est associée à une augmentation de l'hyperréactivité des voies respiratoires (AHR) aux stimuli, tels que la méthacholine, pendant plusieurs jours après la provocation allergénique [Hansel, 2002].

Ce modèle cliniquement pertinent de bronchoconstriction allergique a été utile chez l'homme pour explorer l'évolution temporelle de l'inflammation cellulaire et les changements physiologiques associés, en particulier liés aux éosinophiles, aux basophiles et aux cellules dendritiques [O'Byrne, 2009].Chez les asthmatiques non fumeurs, il a été démontré que le traitement aux corticostéroïdes inhalés atténue la réponse allergique précoce, peut-être en réduisant le nombre de mastocytes dans les voies respiratoires [Gauvreau, 2000] et améliore la réponse asthmatique de phase tardive [Kidney, 1997; Cockcroft, 1987].

Comme les précédentes études de provocation allergénique avec interventions thérapeutiques n'ont été menées que dans la population de non-fumeurs, cette étude sera la première à examiner la réponse de provocation allergénique à la PF chez les asthmatiques fumeurs. Le critère d'évaluation principal de cette étude sera le degré d'atténuation de la réponse asthmatique de phase tardive.