喫煙および非喫煙喘息患者におけるコルチコステロイドの吸入。

ほとんどの喘息患者は、吸入コルチコステロイド (ICS) 単独または長時間作用型ベータ 2 刺激薬との併用で治療され、副作用は最小限またはまったくありません。 しかし、現在喫煙者および元喫煙者を含む喘息患者のかなりの割合は、ICS単独または他の治療法との併用ではうまく反応しません。

無作為化プラセボ対照研究において、軽度喘息の喫煙者におけるピーク呼気流量（PEF）および気管支の反応亢進に対する1000μg/日の吸入プロピオン酸フルチカゾン（FP）の有効性が非喫煙喘息患者と比較して評価された。 喫煙した喘息患者は、非喫煙喘息患者と比較して、ICS 治療に対する反応が低下しており [Chalmers, 2002]、この反応の欠如は用量依存性であるようです。 ICS の用量が増加すると、喫煙者と非喫煙者に見られる肺機能、緊急吸入器の使用、喘息コントロールの差が減少します [Tomlinson, 2005]。

興味深いことに、喫煙は喘息患者の呼気一酸化窒素 (eNO) レベルを抑制する ICS の能力にも影響を与えます [Horváth、2004]。 禁煙は基礎肺機能を改善しますが、高用量の経口プレドニゾロンによる治療後、FEV1ではなく朝のピーク呼気流量に関するグルココルチコイド（GC）反応性の改善を実証するには少なくとも1年を必要とします[Chaudhuri、2006]。

喫煙喘息患者は、より多くの治療を必要とするより重篤な疾患を患っており、より多くの入院を要し、喘息により死亡する可能性がより高くなります[Thomson、2005]。

したがって、喫煙は依然として喘息におけるステロイド耐性の最も一般的な原因の 1 つですが、実施された研究が不足していることもあり、この集団におけるコルチコステロイド耐性の発症と回復の多くの側面は未解明のままです。

喫煙喘息患者における GC 耐性の根底にあるメカニズムは完全には理解されていませんが、非好酸球性 (多くの場合好中球性) 気道炎症 [Chalmers, 2001]、コルチコステロイド受容体機能の障害、および/またはヒストン脱アセチラーゼ活性の低下 [Adcock, 2008] が含まれると考えられています。 喘息に対する喫煙のこれらの影響を裏付けるように、動物モデルは、喫煙が喘息のアレルギーモデルにおいて炎症を増加させ、ステロイド反応性に影響を与える可能性があることを示しています。

タバコの煙への曝露（1日あたり4本のタバコを3週間）は、マウスに小さな好中球作用を及ぼす一方、オボアルブミンへの曝露は気道に炎症作用を及ぼさなかったが、アレルゲン特異的IgEを増加させた[Moerloose、2006]。 より最近では、マウスモデルにおいて、タバコの煙が T-ヘルパー (TH)2 による気道炎症を促進することが示されました [Van Hove、2008]。

吸入アレルゲンは喘息悪化の重要な引き金となる [Johnston, 2006]。

吸入アレルゲンによって誘発される気道炎症、およびこの気道炎症に対する薬物の影響は、実験的アレルゲン攻撃モデルを使用して研究できます。 喘息の治療に使用されている現在承認されている薬はすべて、何らかの形でアレルゲン誘発性の気道反応を変化させます。 適切なアレルゲン抽出物の吸入後、敏感な被験者、つまりアトピー性喘息患者は、アレルゲン後 20 ～ 30 分でピークに達する急性気管支収縮を発症し、回復するまで約 2 時間続きます。

この早期応答 (EAR) は、マスト細胞の活性化とそれに続く主にけいれん性メディエーターの放出を反映し、気道の炎症および疾患活動性の程度と相関します [Grzelewska-Rsymowska、1995]。 患者の約 50% では、EAR の後に後期喘息反応 (LAR) が起こります。 このより長期にわたる気道狭窄は、活性化炎症細胞、特に好酸球の気道への流入に関連しており、気管支けいれんと気道炎症の両方による長期にわたる気道狭窄からなる喘息のより慢性的な特徴を表します。

LAR の後遺症は数日から最大 3 週間続くことがあります。 また、遅発性反応は、アレルゲン攻撃後の数日間、メタコリンなどの刺激に対する気道過敏性 (AHR) の増加と関連していることが示されています [Hansel, 2002]。

このアレルギー性気管支収縮の臨床的に関連したモデルは、ヒトにおいて、特に好酸球、好塩基球、樹状細胞に関連する細胞炎症とそれに関連する生理学的変化の経時変化を調査するのに有用である [O'Byrne, 2009]。非喫煙喘息患者では、定期的に吸入コルチコステロイドによる治療は、おそらく気道のマスト細胞の数を減らすことによって初期のアレルギー反応を軽減し[Gauvreau、2000]、後期の喘息反応を改善することが示されている[Kidney、1997;コッククロフト、1987年]。

これまでの治療的介入を伴うアレルゲン攻撃研究は非喫煙者の集団でのみ実施されてきたため、この研究は喫煙喘息患者におけるFPに対するアレルゲン攻撃の反応を調べる初めての研究となる。 この研究の主要評価項目は、後期喘息反応の減弱の程度となります。