Inhalación de corticoides en asmáticos fumadores y no fumadores.

La mayoría de los pacientes con asma se tratan con éxito con corticosteroides inhalados (ICS), ya sea solos o en combinación con agonistas beta 2 de acción prolongada, con efectos secundarios mínimos o nulos. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes asmáticos, incluidos los fumadores actuales de cigarrillos y los ex fumadores de cigarrillos, no responden bien a los ICS, solos o en combinación con otras terapias.

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, se evaluó la eficacia del propionato de fluticasona (FP) inhalado, 1000 μg/día sobre el flujo espiratorio máximo (PEF) y la hiperreactividad bronquial en fumadores con asma leve en comparación con asmáticos no fumadores. Los asmáticos que fumaban mostraron respuestas deficientes a la terapia con ICS en comparación con los asmáticos que no fumaban [Chalmers, 2002] y esta falta de respuesta parece depender de la dosis. Cuando se aumenta la dosis de ICS, disminuye la disparidad entre la función pulmonar, el uso de inhaladores de rescate y el control del asma observado en fumadores y no fumadores [Tomlinson, 2005].

Curiosamente, fumar también afecta la capacidad de los ICS para suprimir los niveles de óxido nítrico exhalado (eNO) en los asmáticos [Horváth, 2004]. Dejar de fumar mejora la función pulmonar basal, pero requiere al menos un año para demostrar cualquier mejora en la respuesta a los glucocorticoides (GC) con respecto al flujo espiratorio máximo matutino, pero no al FEV1, después de la terapia con dosis altas de prednisolona oral [Chaudhuri, 2006].

Los asmáticos fumadores tienen una enfermedad más grave que requiere más tratamiento, tienen más ingresos hospitalarios y tienen más probabilidades de morir de asma [Thomson, 2005].

Por lo tanto, fumar cigarrillos sigue siendo una de las causas más comunes de resistencia a los esteroides en el asma; sin embargo, muchos aspectos del desarrollo y restauración de la resistencia a los corticosteroides siguen sin aclararse en esta población, en parte debido a la escasez de estudios realizados.

Los mecanismos que subyacen a la resistencia a los GC en los asmáticos fumadores no se comprenden por completo, pero se cree que incluyen inflamación de las vías respiratorias no eosinofílica (a menudo neutrofílica) [Chalmers, 2001], alteración de la función del receptor de corticosteroides y/o actividad reducida de la histona desacetilasa [Adcock, 2008]. En apoyo de estos efectos del tabaquismo sobre el asma, los modelos animales muestran que fumar puede aumentar la inflamación en modelos alérgicos de asma y puede afectar la capacidad de respuesta a los esteroides.

La exposición al humo del tabaco (4 cigarrillos/día durante 3 semanas) tuvo un pequeño efecto neutrofílico en ratones, mientras que la exposición a la ovoalbúmina no tuvo ningún efecto inflamatorio en las vías respiratorias, pero aumentó la IgE específica de alérgenos [Moerloose, 2006]. Más recientemente, en modelos de ratones, se ha demostrado que el humo del cigarrillo mejora la inflamación de las vías respiratorias impulsada por T-helper-(TH)2 [Van Hove, 2008].

Los alérgenos inhalados son un desencadenante importante de las exacerbaciones del asma [Johnston, 2006].

La inflamación de las vías respiratorias inducida por los alérgenos inhalados y los efectos de los fármacos sobre esta inflamación de las vías respiratorias pueden estudiarse utilizando un modelo experimental de exposición a alérgenos. Todos los medicamentos actualmente aprobados para tratar el asma modifican, de alguna manera, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos. Después de la inhalación del extracto de alérgeno apropiado, los sujetos sensibles, es decir, los asmáticos atópicos, desarrollan una broncoconstricción aguda que alcanza su punto máximo entre 20 y 30 minutos después del alérgeno y dura aproximadamente dos horas antes de la recuperación.

Esta respuesta temprana (EAR) refleja la activación de los mastocitos y la posterior liberación de mediadores principalmente espasmogénicos y se correlaciona con el grado de inflamación de las vías respiratorias y la actividad de la enfermedad [Grzelewska-Rsymowska, 1995]. En aproximadamente el 50% de los pacientes, la EAR es seguida por una respuesta asmática de fase tardía (LAR). Este estrechamiento más prolongado de las vías respiratorias se asocia con la entrada de células inflamatorias activadas, especialmente eosinófilos, en las vías respiratorias y representa las características más crónicas del asma, que consisten en un estrechamiento prolongado de las vías respiratorias debido tanto al broncoespasmo como a la inflamación de las vías respiratorias.

Las secuelas de la LAR pueden durar varios días y hasta 3 semanas. Además, se ha demostrado que la respuesta tardía está asociada con un aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR, por sus siglas en inglés) a los estímulos, como la metacolina, durante varios días después de la exposición al alérgeno [Hansel, 2002].

Este modelo clínicamente relevante de broncoconstricción alérgica ha sido útil en humanos para explorar el curso temporal de la inflamación celular y los cambios fisiológicos asociados, particularmente relacionados con eosinófilos, basófilos y células dendríticas [O'Byrne, 2009]. se ha demostrado que el tratamiento con corticosteroides inhalados atenúa la respuesta alérgica temprana, tal vez al reducir el número de mastocitos en las vías respiratorias [Gauvreau, 2000] y mejora la respuesta asmática de fase tardía [Kidney, 1997; Cockcroft, 1987].

Dado que los estudios previos de provocación con alérgenos con intervenciones terapéuticas se han realizado solo en la población de no fumadores, este estudio será el primero en examinar la respuesta de la provocación con alérgenos a la PF en fumadores asmáticos. El criterio principal de valoración de este estudio será el grado de atenuación de la respuesta asmática de fase tardía.