Inalazione di corticosteroidi in asmatici fumatori e non fumatori.

La maggior parte dei pazienti con asma viene trattata con successo con la terapia con corticosteroidi inalatori (ICS), da soli o in combinazione con beta 2-agonisti a lunga durata d'azione, con effetti collaterali minimi o nulli. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti asmatici, compresi gli attuali fumatori di sigarette e gli ex fumatori di sigarette, non risponde bene agli ICS, da soli o in combinazione con altre terapie.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia del fluticasone propionato (FP) per via inalatoria, 1000 μg/die sul picco di flusso espiratorio (PEF) e sull'iperreattività bronchiale nei fumatori con asma lieve rispetto agli asmatici non fumatori. Gli asmatici che fumavano hanno mostrato risposte ridotte alla terapia con ICS rispetto agli asmatici non fumatori [Chalmers, 2002] e questa mancanza di risposta sembra essere dose-dipendente. Quando la dose di ICS viene aumentata, la disparità tra funzionalità polmonare, uso di inalatori di salvataggio e controllo dell'asma, osservata nei fumatori e nei non fumatori, diminuisce [Tomlinson, 2005].

È interessante notare che il fumo influisce anche sulla capacità degli ICS di sopprimere i livelli di ossido nitrico esalato (eNO) negli asmatici [Horváth, 2004]. La cessazione del fumo migliora la funzione polmonare basale, ma richiede almeno un anno per dimostrare qualsiasi miglioramento nella risposta ai glucocorticoidi (GC) rispetto al picco di flusso espiratorio mattutino, ma non al FEV1, dopo terapia con prednisolone orale ad alte dosi [Chaudhuri, 2006].

Gli asmatici fumatori hanno una malattia più grave che richiede più terapia, hanno più ricoveri ospedalieri e hanno maggiori probabilità di morire di asma [Thomson, 2005].

Il fumo di sigaretta rimane quindi una delle cause più comuni di resistenza agli steroidi nell'asma, tuttavia molti aspetti dello sviluppo e del ripristino della resistenza ai corticosteroidi rimangono poco chiari in questa popolazione, in parte a causa della scarsità di studi eseguiti.

I meccanismi alla base della resistenza ai GC nei fumatori asmatici non sono completamente compresi, ma si ritiene che includano l'infiammazione delle vie aeree non eosinofila (spesso neutrofila) [Chalmers, 2001], la compromissione della funzione del recettore dei corticosteroidi e/o la ridotta attività dell'istone deacetilasi [Adcock, 2008]. A sostegno di questi effetti del fumo sull'asma, i modelli animali mostrano che il fumo può aumentare l'infiammazione nei modelli allergici di asma e può influenzare la risposta agli steroidi.

L'esposizione al fumo di tabacco (4 sigarette al giorno per 3 settimane) ha avuto un piccolo effetto neutrofilo nei topi, mentre l'esposizione all'ovoalbumina non ha avuto alcun effetto infiammatorio nelle vie aeree, ma ha aumentato le IgE allergene-specifiche [Moerloose, 2006]. Più recentemente, nei modelli murini, è stato dimostrato che il fumo di sigaretta migliora l'infiammazione delle vie aeree guidata dal T-helper-(TH)2 [Van Hove, 2008].

Gli allergeni inalati sono un importante fattore scatenante delle riacutizzazioni dell'asma [Johnston, 2006].

L'infiammazione delle vie aeree indotta da allergeni inalati e gli effetti dei farmaci su questa infiammazione delle vie aeree possono essere studiati utilizzando un modello sperimentale di provocazione con allergeni. Tutti i farmaci attualmente approvati per il trattamento dell'asma modificano, in qualche modo, le risposte delle vie aeree indotte dagli allergeni. In seguito all'inalazione dell'estratto allergenico appropriato, i soggetti sensibili, ad esempio gli asmatici atopici, sviluppano una broncocostrizione acuta che raggiunge il picco tra 20 e 30 minuti dopo l'allergene e dura per circa due ore prima del recupero.

Questa risposta precoce (EAR) riflette l'attivazione dei mastociti e il successivo rilascio di mediatori principalmente spasmogenici e si correla con l'estensione dell'infiammazione delle vie aeree e l'attività della malattia [Grzelewska-Rsymowska, 1995]. In circa il 50% dei pazienti, l'EAR è seguito da una risposta asmatica in fase tardiva (LAR). Questo restringimento più prolungato delle vie aeree è associato all'afflusso di cellule infiammatorie attivate, in particolare eosinofili, nelle vie aeree e rappresenta le caratteristiche più croniche dell'asma, consistenti in un prolungato restringimento delle vie aeree dovuto sia al broncospasmo che all'infiammazione delle vie aeree.

Le sequele del LAR possono durare diversi giorni e fino a 3 settimane. Inoltre, è stato dimostrato che la risposta tardiva è associata ad un aumento dell'iperreattività delle vie aeree (AHR) agli stimoli, come la metacolina, per diversi giorni dopo il test con l'allergene [Hansel, 2002].

Questo modello clinicamente rilevante di broncocostrizione allergica è stato utile nell'uomo per esplorare il decorso temporale dell'infiammazione cellulare e i cambiamenti fisiologici associati, in particolare correlati a eosinofili, basofili e cellule dendritiche [O'Byrne, 2009].Negli asmatici non fumatori, regolare è stato dimostrato che il trattamento con corticosteroidi inalatori attenua la risposta allergica precoce, forse riducendo il numero di mastociti nelle vie aeree [Gauvreau, 2000] e migliora la risposta asmatica in fase tardiva [Kidney, 1997; Cockroft, 1987].

Poiché i precedenti studi di provocazione allergenica con interventi terapeutici sono stati condotti solo nella popolazione di non fumatori, questo studio sarà il primo a esaminare la risposta alla provocazione allergenica alla FP nei fumatori asmatici. L'endpoint primario di questo studio sarà il grado di attenuazione della risposta asmatica in fase tardiva.