Phénotypage du cytochrome p450 3A4 et 1A2 pour l'individualisation du traitement par sunitinib ou erlotinib chez les patients cancéreux

Objectifs:

L'objectif principal de cette étude est de montrer que le phénotype individuel du CYP3A4 et du CYP1A2, tel qu'évalué par les médicaments sondes, prédit l'exposition médicamenteuse au sunitinib et à l'erlotinib. Les objectifs secondaires de l'étude sont de définir la corrélation entre le phénotype CYP individuel et la toxicité liée au traitement, de tester la faisabilité de la bioanalyse des médicaments à partir des taches de sang séché (DBS) du patient, de construire un modèle covariable intégré sur la pharmacocinétique du sunitinib et de l'erlotinib et de définir un Algorithme de dosage pour le sunitinib et l'erlotinib basé sur le phénotype CYP individuel.

Critères d'évaluation :

Critère principal :

• Montrer que la clairance médicamenteuse individuelle du sunitinib ou de l'erlotinib est significativement plus élevée chez les patients présentant un phénotype CYP3A4/1A2 à activité élevée.

Critères secondaires :

• Préciser la corrélation entre le phénotype CYP et la toxicité liée au traitement.
• Évaluer la faisabilité de la bioanalyse des médicaments à partir des taches de sang séché du patient (DBS).
• Construire un modèle covariable intégré de la pharmacocinétique du sunitinib et de l'erlotinib pour définir la relation quantitative entre l'activité du phénotype CYP et l'exposition au médicament.
• Définir un algorithme de dosage pour le sunitinib et l'erlotinib basé sur le phénotype CYP individuel en utilisant des simulations de données sur le modèle de covariable de population précédemment défini.

Conception d'essai :

Étude de cohorte pharmacologique prospective, non randomisée.

Principaux critères de sélection

• Cancer des cellules rénales confirmé histologiquement ou cytologiquement (sunitinib), tumeur stromale gastro-intestinale (sunitinib) ou cancer du poumon non à petites cellules (erlotinib)
• Stade tumoral précoce ou avancé
• Indication de l'utilisation thérapeutique du sunitinib ou de l'erlotinib
• Consentement éclairé écrit et volonté de se soumettre à un échantillonnage PK
• Fonction organique adéquate
• Pas de radiothérapie concomitante ou de traitement anticancéreux systémique avec un autre médicament

Durée de l'essai La présente étude devrait débuter en juin 2011, avec l'inclusion d'un total de 60 patients (au moins 25 patients pour chaque sunitinib et erlotinib). L'étude devrait finaliser le recrutement des patients en décembre 2013.

Considérations statistiques L'essai est conçu pour montrer une relation inverse linéaire entre le phénotype CYP individuel et l'ASC totale à l'état d'équilibre du médicament (sunitinib plus SU12662 et erlotinib plus OSI-420, respectivement), où le CYP1A2 ne représente que le métabolisme de l'erlotinib. Avec l'inclusion de 60 patients, l'étude a une puissance de 90 % pour détecter une relation pertinente entre l'activité du phénotype CYP et l'ASC à l'état d'équilibre du sunitinib/erlotinib, avec un coefficient de régression > 0,4 pour l'hypothèse H1 (et en acceptant un coefficient de régression > 0,1 pour l'hypothèse H0) au seuil de signification de 5 %.

Traitement d'essai Sunitinib : 50 mg p.o. quotidiennement pendant 4 semaines sur 6, ou 37,5 mg par jour en continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé.

Erlotinib : 150 mg p.o. quotidiennement jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé.

Résultat potentiel de l'étude Cette étude apporte une contribution significative aux efforts mondiaux pour un traitement anticancéreux plus individualisé. En cas de succès, nous serons en mesure de faire des recommandations posologiques pour le sunitinib et l'erlotinib sur la base d'un simple dosage de médicament par sonde.