Cytochrom p450 3A4 og 1A2 fænotypning til individualisering af behandling med Sunitinib eller Erlotinib hos kræftpatienter

Mål:

Det primære formål med denne undersøgelse er at vise, at den individuelle CYP3A4- og CYP1A2-fænotype vurderet af probelægemidler forudsiger lægemiddeleksponering for sunitinib og erlotinib. Sekundære formål med undersøgelsen er at definere sammenhængen mellem den individuelle CYP-fænotype og behandlingsrelateret toksicitet, teste gennemførligheden af ​​lægemiddelbioanalyse fra patientens tørre blodpletter (DBS), opbygge en integreret kovariat model på sunitinib og erlotinibs farmakokinetik og definere en doseringsalgoritme for både sunitinib og erlotinib baseret på den individuelle CYP-fænotype.

Undersøgelsens endepunkter:

Primært endepunkt:

• At vise, at individuel lægemiddelclearance af sunitinib eller erlotinib er signifikant højere hos patienter med en højaktiv CYP3A4/1A2-fænotype.

Sekundære endepunkter:

• At specificere sammenhængen mellem CYP-fænotypen og behandlingsrelateret toksicitet.
• At vurdere gennemførligheden af ​​lægemiddelbioanalyse fra patientens tørre blodpletter (DBS).
• At bygge en integreret kovariat model af sunitinib og erlotinibs farmakokinetik for at definere det kvantitative forhold mellem CYP-fænotypeaktiviteten og lægemiddeleksponering.
• At definere en doseringsalgoritme for både sunitinib og erlotinib baseret på den individuelle CYP-fænotype ved hjælp af datasimuleringer på den tidligere definerede populationskovariatmodel.

Prøvedesign:

Prospektiv, ikke-randomiseret, farmakologisk kohorteundersøgelse.

Vigtigste udvælgelseskriterier

• Histologisk eller cytologisk bekræftet nyrecellekræft (sunitinib), gastrointestinal stromal tumor (sunitinib) eller ikke-småcellet lungekræft (erlotinib)
• Både tidligt eller fremskredent tumorstadium
• Indikation for terapeutisk brug af enten sunitinib eller erlotinib
• Skriftligt informeret samtykke og villig til at gennemgå PK-prøvetagning
• Tilstrækkelig organfunktion
• Ingen samtidig strålebehandling eller systemisk kræftbehandling med et andet lægemiddel

Forsøgsvarighed Det nuværende studie forventes at starte i juni 2011 med inklusion af i alt 60 patienter (mindst 25 patienter for hver sunitinib og erlotinib). Undersøgelsen forventes at afslutte patienttildelingen i december 2013.

Statistiske overvejelser Forsøget er designet til at vise et lineært omvendt forhold mellem den individuelle CYP-fænotype og total lægemiddel steady-state AUC (henholdsvis sunitinib plus SU12662 og erlotinib plus OSI-420), hvor CYP1A2 kun står for metabolismen af ​​erlotinib. Med inklusion af 60 patienter har undersøgelsen en styrke på 90 % til at påvise en relevant sammenhæng mellem CYP-fænotypeaktiviteten og sunitinib/erlotinib steady-state AUC, med en regressionskoefficient på >0,4 for H1-hypotesen (og accepterer en regressionskoefficient på >0,1 for H0-hypotesen) ved 5 % signifikansniveau.

Forsøgsbehandling Sunitinib: 50 mg p.o. dagligt i 4 ud af 6 uger eller 37,5 mg dagligt kontinuerligt indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning af informeret samtykke.

Erlotinib: 150 mg p.o. dagligt indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning af informeret samtykke.

Potentielt studieresultat Dette studie giver et væsentligt bidrag til den globale indsats for mere individualiseret anticancerbehandling. Hvis det lykkes, vil vi være i stand til at lave doseringsanbefalinger for sunitinib og erlotinib baseret på et simpelt probelægemiddelassay.