Фенотипирование Cytochrom p450 3A4 и 1A2 для индивидуализации лечения сунитинибом или эрлотинибом у онкологических больных

Цели:

Основная цель этого исследования — показать, что индивидуальный фенотип CYP3A4 и CYP1A2, оцененный с помощью пробных препаратов, предсказывает воздействие сунитиниба и эрлотиниба. Второстепенными целями исследования являются определение корреляции между индивидуальным CYP-фенотипом и токсичностью, связанной с лечением, проверка возможности биоанализа препарата по сухим пятнам крови (DBS) пациента, построение интегрированной ковариантной модели фармакокинетики сунитиниба и эрлотиниба и определение алгоритм дозирования сунитиниба и эрлотиниба на основе индивидуального CYP-фенотипа.

Конечные точки исследования:

Первичная конечная точка:

• Показать, что индивидуальный клиренс сунитиниба или эрлотиниба значительно выше у пациентов с высокоактивным фенотипом CYP3A4/1A2.

Вторичные конечные точки:

• Уточнить корреляцию между CYP-фенотипом и токсичностью, связанной с лечением.
• Оценить возможность проведения биоанализа лекарственных препаратов из сухих пятен крови (СКК) пациента.
• Построить интегрированную ковариантную модель фармакокинетики сунитиниба и эрлотиниба для определения количественной связи между активностью CYP-фенотипа и экспозицией препарата.
• Определить алгоритм дозирования как для сунитиниба, так и для эрлотиниба на основе индивидуального CYP-фенотипа с использованием моделирования данных на ранее определенной популяционной ковариантной модели.

Пробный дизайн:

Проспективное нерандомизированное когортное фармакологическое исследование.

Основные критерии выбора

• Гистологически или цитологически подтвержденный почечно-клеточный рак (сунитиниб), гастроинтестинальная стромальная опухоль (сунитиниб) или немелкоклеточный рак легкого (эрлотиниб)
• Как на ранней, так и на поздней стадии опухоли
• Показания к терапевтическому применению сунитиниба или эрлотиниба
• Письменное информированное согласие и желание пройти ФК-пробу
• Адекватная функция органов
• Отсутствие сопутствующей лучевой терапии или системного противоопухолевого лечения другим препаратом

Продолжительность исследования Ожидается, что настоящее исследование начнется в июне 2011 г. с включением в общей сложности 60 пациентов (не менее 25 пациентов для сунитиниба и эрлотиниба). Ожидается, что исследование завершит набор пациентов в декабре 2013 года.

Статистические соображения Исследование разработано для демонстрации линейной обратной зависимости между индивидуальным фенотипом CYP и общей AUC в равновесном состоянии (сунитиниб плюс SU12662 и эрлотиниб плюс OSI-420 соответственно), при этом CYP1A2 отвечает только за метаболизм эрлотиниба. При включении 60 пациентов исследование имеет мощность 90% для выявления релевантной связи между активностью CYP-фенотипа и равновесной AUC сунитиниба/эрлотиниба с коэффициентом регрессии >0,4 для гипотезы H1 (и принятия коэффициент регрессии >0,1 для H0-гипотезы) при уровне значимости 5%.

Пробное лечение Сунитиниб: 50 мг перорально. ежедневно в течение 4 из 6 недель или 37,5 мг в день непрерывно до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.

Эрлотиниб: 150 мг перорально. ежедневно до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.

Потенциальный результат исследования Это исследование вносит значительный вклад в глобальные усилия по более индивидуальному противоопухолевому лечению. В случае успеха мы сможем дать рекомендации по дозировке сунитиниба и эрлотиниба на основе простого пробного анализа препарата.