Cytochrom p450 3A4 og 1A2 fenotyping for individualisering av behandling med sunitinib eller erlotinib hos kreftpasienter

Mål:

Hovedmålet med denne studien er å vise at den individuelle CYP3A4- og CYP1A2-fenotypen, vurdert av probemedisiner, forutsier legemiddeleksponering for sunitinib og erlotinib. Sekundære mål med studien er å definere korrelasjonen mellom den individuelle CYP-fenotypen og behandlingsrelatert toksisitet, teste gjennomførbarheten av legemiddelbioanalyse fra pasientens tørre blodflekker (DBS), bygge en integrert kovariatmodell på farmakokinetikk av sunitinib og erlotinib og definere en doseringsalgoritme for både sunitinib og erlotinib basert på den individuelle CYP-fenotypen.

Studiens endepunkter:

Primært endepunkt:

• For å vise at individuell legemiddelclearance av sunitinib eller erlotinib er signifikant høyere hos pasienter med en høyaktiv CYP3A4/1A2-fenotype.

Sekundære endepunkter:

• For å spesifisere korrelasjonen mellom CYP-fenotypen og behandlingsrelatert toksisitet.
• For å vurdere gjennomførbarheten av legemiddelbioanalyse fra pasientens tørre blodflekker (DBS).
• Å bygge en integrert kovariatmodell av farmakokinetikk av sunitinib og erlotinib for å definere det kvantitative forholdet mellom CYP-fenotypeaktivitet og medikamenteksponering.
• Å definere en doseringsalgoritme for både sunitinib og erlotinib basert på den individuelle CYP-fenotypen ved bruk av datasimuleringer på den tidligere definerte populasjonskovariatmodellen.

Prøvedesign:

Prospektiv, ikke-randomisert, farmakologisk kohortstudie.

Hovedutvalgskriterier

• Histologisk eller cytologisk bekreftet nyrecellekreft (sunitinib), gastrointestinal stromal svulst (sunitinib) eller ikke-småcellet lungekreft (erlotinib)
• Både tidlig eller avansert tumorstadium
• Indikasjon for terapeutisk bruk av enten sunitinib eller erlotinib
• Skriftlig informert samtykke og villig til å gjennomgå PK-prøvetaking
• Tilstrekkelig organfunksjon
• Ingen samtidig strålebehandling eller systemisk kreftbehandling med et annet medikament

Prøvevarighet Denne studien er anslått å starte i juni 2011, med inkludering av totalt 60 pasienter (minst 25 pasienter for hver sunitinib og erlotinib). Studien forventes å fullføre pasientopptjening i desember 2013.

Statistiske betraktninger Studien er designet for å vise et lineært omvendt forhold mellom den individuelle CYP-fenotypen og total steady-state AUC (henholdsvis sunitinib pluss SU12662 og erlotinib pluss OSI-420), hvor CYP1A2 kun står for metabolismen av erlotinib. Med inkludering av 60 pasienter har studien en kraft på 90 % til å oppdage en relevant sammenheng mellom CYP-fenotypeaktiviteten og sunitinib/erlotinib steady-state AUC, med en regresjonskoeffisient på >0,4 for H1-hypotesen (og akseptere en regresjonskoeffisient på >0,1 for H0-hypotesen) ved 5 % signifikansnivå.

Prøvebehandling Sunitinib: 50 mg p.o. daglig i 4 av 6 uker, eller 37,5 mg daglig kontinuerlig inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke.

Erlotinib: 150 mg p.o. daglig frem til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke.

Potensielt studieresultat Denne studien gir et betydelig bidrag til den globale innsatsen for mer individualisert behandling mot kreft. Hvis det lykkes, vil vi kunne gi doseringsanbefalinger for sunitinib og erlotinib basert på en enkel probe medikamentanalyse.