Fenotypizace cytochromu p450 3A4 a 1A2 pro individualizaci léčby sunitinibem nebo erlotinibem u pacientů s rakovinou

Cíle:

Primárním cílem této studie je ukázat, že jednotlivé fenotypy CYP3A4 a CYP1A2, jak byly hodnoceny zkušebními léky, předpovídá expozici sunitinibu a erlotinibu. Sekundárními cíli studie je definovat korelaci mezi jednotlivými CYP fenotypem a toxicitou související s léčbou, testovat proveditelnost bioanalýzy léků ze suchých krevních skvrn pacienta (DBS), vybudovat integrovaný kovariátní model na farmakokinetice sunitinibu a erlotinibu a definovat dávkovací algoritmus pro sunitinib i erlotinib založený na individuálním CYP-fenotypu.

Cíle studie:

Primární koncový bod:

• Ukázat, že individuální clearance sunitinibu nebo erlotinibu je významně vyšší u pacientů s vysoce aktivním fenotypem CYP3A4/1A2.

Sekundární koncové body:

• Upřesnit korelaci mezi fenotypem CYP a toxicitou související s léčbou.
• Posoudit proveditelnost bioanalýzy léků ze suchých krevních skvrn (DBS) pacienta.
• Sestavit integrovaný kovariátní model farmakokinetiky sunitinibu a erlotinibu k definování kvantitativního vztahu mezi aktivitou fenotypu CYP a expozicí léčivu.
• Definovat dávkovací algoritmus pro sunitinib i erlotinib na základě individuálního CYP fenotypu pomocí simulací dat na dříve definovaném populačním kovariátním modelu.

Zkušební design:

Prospektivní, nerandomizovaná, farmakologická kohortová studie.

Hlavní kritéria výběru

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený renální karcinom (sunitinib), gastrointestinální stromální tumor (sunitinib) nebo nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib)
• Jak časné, tak pokročilé stádium nádoru
• Indikace pro terapeutické použití sunitinibu nebo erlotinibu
• Písemný informovaný souhlas a ochota podstoupit PK-vzorkování
• Přiměřená funkce orgánů
• Žádná současná radioterapie nebo systémová protinádorová léčba jiným lékem

Trvání studie Předpokládá se, že tato studie bude zahájena v červnu 2011, přičemž bude zahrnuto celkem 60 pacientů (nejméně 25 pacientů pro každý sunitinib a erlotinib). Očekává se, že studie dokončí přírůstek pacientů v prosinci 2013.

Statistická hlediska Studie je navržena tak, aby ukázala lineární inverzní vztah mezi jednotlivými CYP fenotypem a celkovou AUC léčiva v ustáleném stavu (sunitinib plus SU12662 a erlotinib plus OSI-420, v tomto pořadí), přičemž CYP1A2 odpovídá pouze za metabolismus erlotinibu. Při zahrnutí 60 pacientů má studie 90% schopnost detekovat relevantní vztah mezi aktivitou fenotypu CYP a AUC sunitinibu/erlotinibu v ustáleném stavu, s regresním koeficientem >0,4 pro hypotézu H1 (a akceptovatelné regresní koeficient >0,1 pro H0-hypotézu) na 5% hladině významnosti.

Zkušební léčba Sunitinib: 50 mg p.o. denně po dobu 4 ze 6 týdnů nebo 37,5 mg denně nepřetržitě až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání informovaného souhlasu.

Erlotinib: 150 mg p.o. denně až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání informovaného souhlasu.

Potenciální výsledek studie Tato studie významně přispívá ke globálnímu úsilí o individualizovanější protinádorovou léčbu. Pokud budeme úspěšní, budeme schopni učinit doporučení pro dávkování sunitinibu a erlotinibu na základě jednoduchého testu sondy.