Cytochrom p450 3A4 och 1A2 fenotypning för individualisering av behandling med Sunitinib eller Erlotinib hos cancerpatienter

Mål:

Det primära syftet med denna studie är att visa att den individuella CYP3A4- och CYP1A2-fenotypen, bedömd av probläkemedel, förutsäger läkemedelsexponering för sunitinib och erlotinib. Sekundära mål med studien är att definiera korrelationen mellan den individuella CYP-fenotypen och behandlingsrelaterad toxicitet, testa genomförbarheten av läkemedelsbioanalys från patientens torra blodfläckar (DBS), bygga en integrerad kovariatmodell för farmakokinetik av sunitinib och erlotinib och definiera en doseringsalgoritm för både sunitinib och erlotinib baserat på den individuella CYP-fenotypen.

Studiens slutpunkter:

Primär slutpunkt:

• Att visa att individuell läkemedelsclearance av sunitinib eller erlotinib är signifikant högre hos patienter med en högaktiv CYP3A4/1A2-fenotyp.

Sekundära slutpunkter:

• Att specificera korrelationen mellan CYP-fenotypen och behandlingsrelaterad toxicitet.
• Att bedöma genomförbarheten av läkemedelsbioanalys från patientens torra blodfläckar (DBS).
• Att bygga en integrerad kovariatmodell av farmakokinetiken för sunitinib och erlotinib för att definiera det kvantitativa sambandet mellan CYP-fenotypaktiviteten och läkemedelsexponering.
• Att definiera en doseringsalgoritm för både sunitinib och erlotinib baserat på den individuella CYP-fenotypen med hjälp av datasimuleringar på den tidigare definierade populationskovariatmodellen.

Testdesign:

Prospektiv, icke-randomiserad, farmakologisk kohortstudie.

Huvudsakliga urvalskriterier

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad njurcellscancer (sunitinib), gastrointestinal stromal tumör (sunitinib) eller icke-småcellig lungcancer (erlotinib)
• Både tidigt eller långt framskridet tumörstadium
• Indikation för terapeutisk användning av antingen sunitinib eller erlotinib
• Skriftligt informerat samtycke och villig att genomgå PK-provtagning
• Tillräcklig organfunktion
• Ingen samtidig strålbehandling eller systemisk anticancerbehandling med annat läkemedel

Försökets varaktighet Den aktuella studien beräknas starta i juni 2011, med inkludering av totalt 60 patienter (minst 25 patienter för varje sunitinib och erlotinib). Studien förväntas slutföra patientinsamlingen i december 2013.

Statistiska överväganden Studien är utformad för att visa ett linjärt omvänt samband mellan den individuella CYP-fenotypen och totala läkemedlets steady-state AUC (sunitinib plus SU12662 respektive erlotinib plus OSI-420), där CYP1A2 endast står för metabolismen av erlotinib. Med inkluderandet av 60 patienter har studien en förmåga på 90 % att detektera ett relevant samband mellan CYP-fenotypaktiviteten och sunitinib/erlotinib steady-state AUC, med en regressionskoefficient på >0,4 för H1-hypotesen (och accepterande av en regressionskoefficient på >0,1 för H0-hypotesen) vid 5 % signifikansnivå.

Provbehandling Sunitinib: 50 mg p.o. dagligen i 4 av 6 veckor, eller 37,5 mg dagligen kontinuerligt tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller återkallande av informerat samtycke.

Erlotinib: 150 mg p.o. dagligen tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller återkallande av informerat samtycke.

Potentiellt studieresultat Denna studie ger ett betydande bidrag till globala ansträngningar för mer individualiserad anticancerbehandling. Om det lyckas kommer vi att kunna ge doseringsrekommendationer för sunitinib och erlotinib baserat på en enkel probläkemedelsanalys.