Fenotipizzazione del citocromo p450 3A4 e 1A2 per l'individualizzazione del trattamento con Sunitinib o Erlotinib nei pazienti oncologici

Obiettivi:

L'obiettivo principale di questo studio è dimostrare che il fenotipo individuale di CYP3A4 e CYP1A2 valutato dai farmaci sonda predice l'esposizione del farmaco a sunitinib ed erlotinib. Obiettivi secondari dello studio sono definire la correlazione tra il fenotipo CYP individuale e la tossicità correlata al trattamento, testare la fattibilità della bioanalisi del farmaco dalle macchie di sangue secco (DBS) del paziente, costruire un modello di covariata integrato sulla farmacocinetica di sunitinib ed erlotinib e definire un algoritmo di dosaggio sia per sunitinib che per erlotinib basato sul singolo fenotipo CYP.

Endpoint dello studio:

Punto finale principale:

• Dimostrare che la clearance individuale del farmaco di sunitinib o erlotinib è significativamente più alta nei pazienti con un fenotipo CYP3A4/1A2 ad alta attività.

Endpoint secondari:

• Specificare la correlazione tra il fenotipo CYP e la tossicità correlata al trattamento.
• Valutare la fattibilità della bioanalisi del farmaco dalle macchie di sangue secco (DBS) del paziente.
• Costruire un modello covariato integrato della farmacocinetica di sunitinib ed erlotinib per definire la relazione quantitativa tra l'attività del fenotipo CYP e l'esposizione al farmaco.
• Definire un algoritmo di dosaggio sia per sunitinib che per erlotinib basato sul singolo fenotipo CYP utilizzando simulazioni di dati sul modello di covariate di popolazione definito in precedenza.

Progetto di prova:

Studio di coorte farmacologico prospettico, non randomizzato.

Principali criteri di selezione

• Carcinoma a cellule renali confermato istologicamente o citologicamente (sunitinib), tumore stromale gastrointestinale (sunitinib) o carcinoma polmonare non a piccole cellule (erlotinib)
• Stadio del tumore sia precoce che avanzato
• Indicazione per l'uso terapeutico di sunitinib o erlotinib
• Consenso informato scritto e disponibilità a sottoporsi a campionamento farmacocinetico
• Adeguata funzionalità degli organi
• Nessuna radioterapia concomitante o trattamento antitumorale sistemico con un altro farmaco

Durata dello studio Il presente studio dovrebbe iniziare nel giugno 2011, con l'inclusione di un totale di 60 pazienti (almeno 25 pazienti per sunitinib ed erlotinib). Lo studio dovrebbe finalizzare l'arruolamento dei pazienti nel dicembre 2013.

Considerazioni statistiche Lo studio è progettato per mostrare una relazione inversa lineare tra il fenotipo CYP individuale e l'AUC totale del farmaco allo stato stazionario (sunitinib più SU12662 ed erlotinib più OSI-420, rispettivamente), mentre il CYP1A2 rappresenta solo il metabolismo di erlotinib. Con l'inclusione di 60 pazienti, lo studio ha una capacità del 90% di rilevare una relazione rilevante tra l'attività del fenotipo CYP e l'AUC allo stato stazionario di sunitinib/erlotinib, con un coefficiente di regressione >0,4 per l'ipotesi H1 (e accettando un coefficiente di regressione >0,1 per l'ipotesi H0) al livello di significatività del 5%.

Trattamento di prova Sunitinib: 50 mg p.o. al giorno per 4 settimane su 6, o 37,5 mg al giorno continuativi fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso informato.

Erlotinib: 150 mg p.o. giornalmente fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso informato.

Potenziali risultati dello studio Questo studio fornisce un contributo significativo agli sforzi globali per un trattamento antitumorale più individualizzato. In caso di successo, saremo in grado di formulare raccomandazioni sul dosaggio per sunitinib ed erlotinib sulla base di un semplice test del farmaco sonda.