Sytochrom p450 3A4 ja 1A2 fenotyypitys sunitinib- tai erlotinibihoidon yksilöimiseksi syöpäpotilailla

Tavoitteet:

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on osoittaa, että yksilöllinen CYP3A4- ja CYP1A2-fenotyyppi koetinlääkkeillä arvioituna ennustaa lääkealtistuksen sunitinibille ja erlotinibille. Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on määrittää yksilöllisen CYP-fenotyypin ja hoitoon liittyvän toksisuuden välinen korrelaatio, testata lääkebioanalyysin toteutettavuutta potilaan kuivista veripisteistä (DBS), rakentaa integroitu kovariaattimalli sunitinibin ja erlotinibin farmakokinetiikasta ja määritellä annostusalgoritmi sekä sunitinibille että erlotinibille yksilöllisen CYP-fenotyypin perusteella.

Tutkimuksen päätepisteet:

Ensisijainen päätepiste:

• Osoittaa, että sunitinibin tai erlotinibin yksilöllinen lääkepuhdistuma on merkittävästi korkeampi potilailla, joilla on korkea-aktiivinen CYP3A4/1A2-fenotyyppi.

Toissijaiset päätepisteet:

• Selvittää CYP-fenotyypin ja hoitoon liittyvän toksisuuden välinen korrelaatio.
• Arvioida lääkebioanalyysin toteutettavuutta potilaan kuivista veripisteistä (DBS).
• Rakentaa integroitu kovariaattimalli sunitinibin ja erlotinibin farmakokinetiikasta CYP-fenotyyppiaktiivisuuden ja lääkealtistuksen välisen kvantitatiivisen suhteen määrittämiseksi.
• Määrittää annostelualgoritmi sekä sunitinibille että erlotinibille yksittäisen CYP-fenotyypin perusteella käyttämällä datasimulaatioita aiemmin määritellyllä populaatiokovariaattimallilla.

Kokeilusuunnittelu:

Prospektiivinen, ei-satunnaistettu, farmakologinen kohorttitutkimus.

Tärkeimmät valintakriteerit

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu munuaissolusyöpä (sunitinibi), maha-suolikanavan stroomakasvain (sunitinibi) tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (erlotinibi)
• Sekä varhainen tai pitkälle edennyt kasvainvaihe
• Käyttöaihe joko sunitinibin tai erlotinibin terapeuttiseen käyttöön
• Kirjallinen tietoinen suostumus ja halukas PK-näytteenotto
• Riittävä elinten toiminta
• Ei samanaikaista sädehoitoa tai systeemistä syöpähoitoa toisen lääkkeen kanssa

Tutkimuksen kesto Tämän tutkimuksen odotetaan alkavan kesäkuussa 2011, ja siihen osallistuu yhteensä 60 potilasta (vähintään 25 potilasta jokaista sunitinibia ja erlotinibia kohden). Tutkimuksen odotetaan saavan päätökseen potilaskertymän joulukuussa 2013.

Tilastolliset näkökohdat Tutkimus on suunniteltu osoittamaan lineaarinen käänteinen suhde yksittäisen CYP-fenotyypin ja lääkkeen vakaan tilan kokonais-AUC:n välillä (sunitinibi plus SU12662 ja erlotinibi plus OSI-420, vastaavasti), kun taas CYP1A2 vastaa vain erlotinibin metaboliaan. Kun tutkimukseen osallistui 60 potilasta, tutkimuksessa on 90 %:n kyky havaita relevantti yhteys CYP-fenotyyppiaktiivisuuden ja sunitinibin/erlotinibin vakaan tilan AUC:n välillä, regressiokertoimella >0,4 H1-hypoteesille (ja hyväksynnille). regressiokerroin > 0,1 H0-hypoteesille) 5 %:n merkitsevyystasolla.

Koehoito Sunitinibi: 50 mg p.o. päivittäin 4 viikosta 6:sta tai 37,5 mg päivittäin yhtäjaksoisesti taudin etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen tai tietoisen suostumuksen peruuttamiseen asti.

Erlotinibi: 150 mg p.o. päivittäin taudin etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen tai tietoisen suostumuksen peruuttamiseen saakka.

Mahdollinen tutkimustulos Tämä tutkimus edistää merkittävästi maailmanlaajuisia pyrkimyksiä yksilöllisempään syöpähoitoon. Jos onnistumme, voimme antaa sunitinibille ja erlotinibille annossuosituksia yksinkertaisen koetinlääkemäärityksen perusteella.