Fenotipagem do citocromo p450 3A4 e 1A2 para individualização do tratamento com sunitinibe ou erlotinibe em pacientes com câncer

Objetivos.

O objetivo principal deste estudo é mostrar que o fenótipo individual de CYP3A4 e CYP1A2, conforme avaliado por drogas sonda, prediz a exposição a drogas ao sunitinibe e erlotinibe. Os objetivos secundários do estudo são definir a correlação entre o fenótipo CYP individual e a toxicidade relacionada ao tratamento, testar a viabilidade da bioanálise do medicamento a partir de manchas de sangue seco (DBS) do paciente, construir um modelo de covariável integrado na farmacocinética do sunitinibe e do erlotinibe e definir uma algoritmo de dosagem para sunitinib e erlotinib com base no fenótipo CYP individual.

Pontos finais do estudo:

Ponto final primário:

• Demonstrar que a depuração individual do sunitinibe ou erlotinibe é significativamente maior em pacientes com fenótipo CYP3A4/1A2 de alta atividade.

Pontos de extremidade secundários:

• Especificar a correlação entre o fenótipo CYP e a toxicidade relacionada ao tratamento.
• Avaliar a viabilidade da bioanálise de drogas a partir de manchas de sangue seco (DBS) do paciente.
• Construir um modelo integrado de covariáveis ​​da farmacocinética do sunitinibe e do erlotinibe para definir a relação quantitativa entre a atividade do fenótipo CYP e a exposição ao medicamento.
• Definir um algoritmo de dosagem para sunitinib e erlotinib com base no fenótipo CYP individual usando simulações de dados no modelo de covariável populacional previamente definido.

Projeto de teste:

Estudo de coorte farmacológico prospectivo, não randomizado.

Principais critérios de seleção

• Câncer de células renais confirmado histologicamente ou citologicamente (sunitinibe), tumor estromal gastrointestinal (sunitinibe) ou câncer de pulmão de células não pequenas (erlotinibe)
• Estágio inicial ou avançado do tumor
• Indicação para uso terapêutico de sunitinibe ou erlotinibe
• Consentimento informado por escrito e disposto a se submeter à amostragem PK
• Função adequada do órgão
• Sem radioterapia concomitante ou tratamento anticancerígeno sistêmico com outro medicamento

Duração do estudo O presente estudo está projetado para começar em junho de 2011, com a inclusão de um total de 60 pacientes (pelo menos 25 pacientes para cada sunitinibe e erlotinibe). Espera-se que o estudo finalize a inclusão de pacientes em dezembro de 2013.

Considerações estatísticas O ensaio foi concebido para mostrar uma relação linear inversa entre o fenótipo CYP individual e a AUC total em estado estacionário do fármaco (sunitinib mais SU12662 e erlotinib mais OSI-420, respetivamente), em que o CYP1A2 apenas é responsável pelo metabolismo do erlotinib. Com a inclusão de 60 pacientes, o estudo tem um poder de 90% para detectar uma relação relevante entre a atividade do fenótipo CYP e a AUC em estado estacionário de sunitinibe/erlotinibe, com um coeficiente de regressão de > 0,4 ​​para a hipótese H1 (e aceitando um coeficiente de regressão de >0,1 para a hipótese H0) ao nível de significância de 5%.

Tratamento experimental Sunitinib: 50 mg p.o. diariamente durante 4 de 6 semanas, ou 37,5 mg diários contínuos até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado.

Erlotinibe: 150 mg p.o. diariamente até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado.

Resultado potencial do estudo Este estudo faz uma contribuição significativa aos esforços globais para um tratamento anticancerígeno mais individualizado. Se for bem-sucedido, seremos capazes de fazer recomendações de dosagem para sunitinibe e erlotinibe com base em um teste de droga simples.