Cytochrom p450 3A4 en 1A2 fenotypering voor de individualisering van de behandeling met sunitinib of erlotinib bij kankerpatiënten

Doelstellingen:

Het primaire doel van deze studie is om aan te tonen dat het individuele CYP3A4- en CYP1A2-fenotype, zoals beoordeeld door probe-geneesmiddelen, de blootstelling van geneesmiddelen aan sunitinib en erlotinib voorspelt. Secundaire doelstellingen van de studie zijn het definiëren van de correlatie tussen het individuele CYP-fenotype en behandelingsgerelateerde toxiciteit, het testen van de haalbaarheid van bio-analyse van geneesmiddelen op droge bloedvlekken van de patiënt (DBS), het bouwen van een geïntegreerd covariaatmodel op de farmacokinetiek van sunitinib en erlotinib en het definiëren van een doseringsalgoritme voor zowel sunitinib als erlotinib op basis van het individuele CYP-fenotype.

Studie eindpunten:

Primair eindpunt:

• Aantonen dat de individuele geneesmiddelklaring van sunitinib of erlotinib significant hoger is bij patiënten met een hoog-actief CYP3A4/1A2-fenotype.

Secundaire eindpunten:

• Om de correlatie tussen het CYP-fenotype en behandelingsgerelateerde toxiciteit te specificeren.
• Om de haalbaarheid van bio-analyse van geneesmiddelen op droge bloedvlekken (DBS) van de patiënt te beoordelen.
• Het bouwen van een geïntegreerd covariabel model van de farmacokinetiek van sunitinib en erlotinib om de kwantitatieve relatie tussen de CYP-fenotype-activiteit en blootstelling aan geneesmiddelen te definiëren.
• Het definiëren van een doseringsalgoritme voor zowel sunitinib als erlotinib op basis van het individuele CYP-fenotype met behulp van gegevenssimulaties op het eerder gedefinieerde populatie-covariaatmodel.

Proefontwerp:

Prospectieve, niet-gerandomiseerde, farmacologische cohortstudie.

Belangrijkste selectiecriteria

• Histologisch of cytologisch bevestigde niercelkanker (sunitinib), gastro-intestinale stromale tumor (sunitinib) of niet-kleincellige longkanker (erlotinib)
• Zowel vroeg als gevorderd tumorstadium
• Indicatie voor therapeutisch gebruik van sunitinib of erlotinib
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en bereidheid om PK-sampling te ondergaan
• Voldoende orgaanfunctie
• Geen gelijktijdige radiotherapie of systemische behandeling tegen kanker met een ander geneesmiddel

Proefduur De huidige studie start naar verwachting in juni 2011, met inclusie van in totaal 60 patiënten (minstens 25 patiënten voor sunitinib en erlotinib). De studie zal naar verwachting de patiëntenopbouw in december 2013 afronden.

Statistische overwegingen Het onderzoek is opgezet om een ​​lineair omgekeerd verband aan te tonen tussen het individuele CYP-fenotype en de totale steady-state AUC van het geneesmiddel (respectievelijk sunitinib plus SU12662 en erlotinib plus OSI-420), waarbij CYP1A2 alleen verantwoordelijk is voor het metabolisme van erlotinib. Met de inclusie van 60 patiënten heeft de studie een vermogen van 90% om een ​​relevante relatie tussen de CYP-fenotype-activiteit en de steady-state AUC van sunitinib/erlotinib te detecteren, met een regressiecoëfficiënt van >0,4 voor de H1-hypothese (en aanvaarding een regressiecoëfficiënt van >0,1 voor de H0-hypothese) bij het significantieniveau van 5%.

Proefbehandeling Sunitinib: 50 mg p.o. dagelijks gedurende 4 van de 6 weken, of 37,5 mg dagelijks continu tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming.

Erlotinib: 150 mg p.o. dagelijks tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming.

Potentiële onderzoeksresultaten Deze studie levert een belangrijke bijdrage aan de wereldwijde inspanningen voor een meer geïndividualiseerde behandeling tegen kanker. Als dit lukt, kunnen we doseringsaanbevelingen doen voor sunitinib en erlotinib op basis van een eenvoudige probe-geneesmiddeltest.