Fenotipado de citocromo p450 3A4 y 1A2 para la individualización del tratamiento con sunitinib o erlotinib en pacientes con cáncer

Objetivos:

El objetivo principal de este estudio es mostrar que el fenotipo individual de CYP3A4 y CYP1A2 evaluado por los fármacos de prueba predice la exposición al sunitinib y al erlotinib. Los objetivos secundarios del estudio son definir la correlación entre el fenotipo CYP individual y la toxicidad relacionada con el tratamiento, probar la viabilidad del bioanálisis de fármacos a partir de gotas de sangre seca (DBS) del paciente, construir un modelo integrado de covariables en la farmacocinética de sunitinib y erlotinib y definir un algoritmo de dosificación para sunitinib y erlotinib basado en el fenotipo CYP individual.

Puntos finales del estudio:

Variable principal:

• Demostrar que el aclaramiento de fármacos individuales de sunitinib o erlotinib es significativamente mayor en pacientes con un fenotipo CYP3A4/1A2 de alta actividad.

Puntos finales secundarios:

• Especificar la correlación entre el fenotipo CYP y la toxicidad relacionada con el tratamiento.
• Evaluar la viabilidad del bioanálisis de fármacos a partir de gotas de sangre seca (DBS) del paciente.
• Construir un modelo integrado de covariables de la farmacocinética de sunitinib y erlotinib para definir la relación cuantitativa entre la actividad del fenotipo CYP y la exposición al fármaco.
• Definir un algoritmo de dosificación para sunitinib y erlotinib basado en el fenotipo CYP individual usando simulaciones de datos en el modelo de covariable poblacional definido previamente.

Diseño de prueba:

Estudio de cohorte farmacológico prospectivo, no aleatorizado.

Principales criterios de selección

• Cáncer de células renales confirmado histológica o citológicamente (sunitinib), tumor del estroma gastrointestinal (sunitinib) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (erlotinib)
• Tanto en etapa temprana como avanzada del tumor
• Indicación para el uso terapéutico de sunitinib o erlotinib
• Consentimiento informado por escrito y dispuesto a someterse a un muestreo farmacocinético
• Función adecuada del órgano
• Sin radioterapia concomitante o tratamiento anticancerígeno sistémico con otro fármaco

Duración del ensayo Está previsto que el presente estudio comience en junio de 2011, con la inclusión de un total de 60 pacientes (al menos 25 pacientes para sunitinib y erlotinib). Se espera que el estudio finalice la acumulación de pacientes en diciembre de 2013.

Consideraciones estadísticas El ensayo está diseñado para mostrar una relación lineal inversa entre el fenotipo CYP individual y el AUC total del fármaco en estado estacionario (sunitinib más SU12662 y erlotinib más OSI-420, respectivamente), mientras que CYP1A2 solo representa el metabolismo de erlotinib. Con la inclusión de 60 pacientes, el estudio tiene una potencia del 90 % para detectar una relación relevante entre la actividad del fenotipo CYP y el AUC en estado estacionario de sunitinib/erlotinib, con un coeficiente de regresión de >0,4 para la hipótesis H1 (y aceptando un coeficiente de regresión de >0,1 para la hipótesis H0) al nivel de significancia del 5 %.

Tratamiento de prueba Sunitinib: 50 mg p.o. diariamente durante 4 de 6 semanas, o 37,5 mg diarios continuos hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento informado.

Erlotinib: 150 mg v.o. diariamente hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento informado.

Resultado potencial del estudio Este estudio hace una contribución significativa a los esfuerzos globales para un tratamiento anticancerígeno más individualizado. Si tiene éxito, podremos hacer recomendaciones de dosificación para sunitinib y erlotinib basadas en un ensayo simple de prueba de drogas.