Cytochrom p450 3A4 és 1A2 fenotipizálás a rákos betegek szunitinib- vagy erlotinib-kezelésének egyénre szabásához

Célok:

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak bemutatása, hogy az egyéni CYP3A4 és CYP1A2 fenotípus, amelyet a próbagyógyszerekkel értékeltek, előrejelzi a gyógyszer szunitinib és erlotinib expozícióját. A tanulmány másodlagos célja az egyéni CYP-fenotípus és a kezeléssel összefüggő toxicitás közötti összefüggés meghatározása, a betegek száraz vérfoltjaiból (DBS) végzett gyógyszerbioanalízis megvalósíthatóságának tesztelése, integrált kovariáns modell felépítése a szunitinib és az erlotinib farmakokinetikájára, valamint adagolási algoritmus mind a szunitinib, mind az erlotinib esetében az egyéni CYP-fenotípus alapján.

A vizsgálat végpontjai:

Elsődleges végpont:

• Annak kimutatása, hogy a szunitinib vagy erlotinib egyéni gyógyszer-clearance-e szignifikánsan magasabb a nagy aktivitású CYP3A4/1A2 fenotípusú betegekben.

Másodlagos végpontok:

• A CYP-fenotípus és a kezeléssel összefüggő toxicitás közötti összefüggés meghatározása.
• A páciens száraz vérfoltjaiból (DBS) végzett gyógyszerbioanalízis megvalósíthatóságának felmérése.
• A sunitinib és az erlotinib farmakokinetikájának integrált kovariáns modelljének felépítése a CYP-fenotípus aktivitás és a gyógyszerexpozíció közötti kvantitatív kapcsolat meghatározására.
• Mind a sunitinib, mind az erlotinib adagolási algoritmusának meghatározása az egyéni CYP-fenotípus alapján, adatszimulációkkal a korábban meghatározott populációs kovariáns modellen.

Próba tervezés:

Prospektív, nem randomizált, farmakológiai kohorsz vizsgálat.

Fő kiválasztási kritériumok

• Szövettani vagy citológiailag igazolt vesesejtes rák (sunitinib), gyomor-bélrendszeri stromadaganat (sunitinib) vagy nem kissejtes tüdőrák (erlotinib)
• Mind a korai, mind az előrehaladott daganatos stádiumban
• A szunitinib vagy az erlotinib terápiás alkalmazásának javallata
• Írásos beleegyezés, és hajlandó alávetni a PK-mintavételt
• Megfelelő szervműködés
• Nincs egyidejű sugárterápia vagy szisztémás rákellenes kezelés más gyógyszerrel

A vizsgálat időtartama A jelen vizsgálat várhatóan 2011 júniusában kezdődik, összesen 60 beteg bevonásával (legalább 25 beteg minden szunitinib és erlotinib esetében). A tanulmány várhatóan 2013 decemberében fejezi be a betegek felhalmozását.

Statisztikai megfontolások A vizsgálat célja, hogy lineárisan fordított összefüggést mutasson az egyéni CYP-fenotípus és a gyógyszer egyensúlyi állapotának teljes AUC értéke között (sunitinib plusz SU12662, illetve erlotinib plusz OSI-420), miközben a CYP1A2 csak az erlotinib metabolizmusáért felelős. A 60 beteg bevonásával a vizsgálat 90%-os képességgel rendelkezik a CYP-fenotípus aktivitása és a szunitinib/erlotinib egyensúlyi állapotú AUC közötti releváns összefüggés kimutatására, a H1-hipotézis esetén a regressziós együttható >0,4 (és elfogadva). >0,1 regressziós együttható a H0-hipotézisre) 5%-os szignifikancia szinten.

Próbakezelés Szunitinib: 50 mg p.o. naponta 6 hétből 4-en keresztül, vagy napi 37,5 mg folyamatosan a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig.

Erlotinib: 150 mg p.o. naponta a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig.

Lehetséges vizsgálati eredmények Ez a tanulmány jelentősen hozzájárul a rákellenes kezelés egyénre szabottabb kezelésére irányuló globális erőfeszítésekhez. Siker esetén egy egyszerű szonda gyógyszervizsgálat alapján tudunk adagolási javaslatokat tenni a szunitinib és az erlotinib esetében.