Cytochrom p450 3A4 und 1A2 Phänotypisierung zur Individualisierung der Behandlung mit Sunitinib oder Erlotinib bei Krebspatienten

Ziele:

Das primäre Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass der individuelle CYP3A4- und CYP1A2-Phänotyp, wie er durch Sondenmedikamente bewertet wird, die Arzneimittelexposition gegenüber Sunitinib und Erlotinib vorhersagt. Sekundäre Ziele der Studie sind die Definition der Korrelation zwischen dem individuellen CYP-Phänotyp und der behandlungsbedingten Toxizität, die Prüfung der Durchführbarkeit der Arzneimittelbioanalyse aus trockenen Blutflecken des Patienten (DBS), der Aufbau eines integrierten Kovariatenmodells zur Sunitinib- und Erlotinib-Pharmakokinetik und die Definition von a Dosierungsalgorithmus für Sunitinib und Erlotinib basierend auf dem individuellen CYP-Phänotyp.

Studienendpunkte:

Primärer Endpunkt:

• Um zu zeigen, dass die individuelle Arzneimittelclearance von Sunitinib oder Erlotinib bei Patienten mit einem hochaktiven CYP3A4/1A2-Phänotyp signifikant höher ist.

Sekundäre Endpunkte:

• Spezifizierung der Korrelation zwischen dem CYP-Phänotyp und der behandlungsbedingten Toxizität.
• Bewertung der Durchführbarkeit einer Arzneimittel-Bioanalyse aus trockenen Blutflecken (DBS) des Patienten.
• Aufbau eines integrierten Kovariatenmodells der Sunitinib- und Erlotinib-Pharmakokinetik zur Definition der quantitativen Beziehung zwischen der Aktivität des CYP-Phänotyps und der Arzneimittelexposition.
• Definition eines Dosierungsalgorithmus für Sunitinib und Erlotinib basierend auf dem individuellen CYP-Phänotyp unter Verwendung von Datensimulationen auf dem zuvor definierten Populations-Kovariaten-Modell.

Versuchsdesign:

Prospektive, nicht randomisierte, pharmakologische Kohortenstudie.

Hauptauswahlkriterien

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Nierenzellkrebs (Sunitinib), gastrointestinaler Stromatumor (Sunitinib) oder nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Erlotinib)
• Sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Tumorstadium
• Indikation für die therapeutische Anwendung von entweder Sunitinib oder Erlotinib
• Schriftliche Einverständniserklärung und Bereitschaft, sich einer PK-Probenahme zu unterziehen
• Ausreichende Organfunktion
• Keine gleichzeitige Strahlentherapie oder systemische Krebsbehandlung mit einem anderen Medikament

Studiendauer Die vorliegende Studie soll voraussichtlich im Juni 2011 beginnen und insgesamt 60 Patienten einschließen (mindestens 25 Patienten jeweils für Sunitinib und Erlotinib). Die Patientenrekrutierung für die Studie wird voraussichtlich im Dezember 2013 abgeschlossen sein.

Statistische Erwägungen Die Studie ist darauf ausgelegt, eine lineare inverse Beziehung zwischen dem individuellen CYP-Phänotyp und der Steady-State-AUC des Gesamtarzneimittels (Sunitinib plus SU12662 bzw. Erlotinib plus OSI-420) aufzuzeigen, wobei CYP1A2 nur für den Metabolismus von Erlotinib verantwortlich ist. Mit dem Einschluss von 60 Patienten hat die Studie eine Power von 90 %, um eine relevante Beziehung zwischen der Aktivität des CYP-Phänotyps und der Steady-State-AUC von Sunitinib/Erlotinib zu erkennen, mit einem Regressionskoeffizienten von > 0,4 ​​für die H1-Hypothese (und akzeptiert ein Regressionskoeffizient von > 0,1 für die H0-Hypothese) auf dem 5%-Signifikanzniveau.

Studienbehandlung Sunitinib: 50 mg p.o. täglich für 4 von 6 Wochen oder 37,5 mg täglich kontinuierlich bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung.

Erlotinib: 150 mg p.o. täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung.

Mögliches Studienergebnis Diese Studie leistet einen wesentlichen Beitrag zu den weltweiten Bemühungen um eine individuellere Krebsbehandlung. Bei Erfolg können wir Dosierungsempfehlungen für Sunitinib und Erlotinib basierend auf einem einfachen Sonden-Arzneimitteltest abgeben.