Fenotypowanie cytochromu p450 3A4 i 1A2 w celu indywidualizacji leczenia sunitynibem lub erlotynibem u pacjentów z chorobą nowotworową

Cele:

Głównym celem tego badania jest wykazanie, że indywidualny fenotyp CYP3A4 i CYP1A2 oceniany na podstawie leków sondujących przewiduje ekspozycję na sunitynib i erlotynib. Drugorzędnymi celami badania jest określenie korelacji między indywidualnym fenotypem CYP a toksycznością związaną z leczeniem, zbadanie wykonalności bioanalizy leków z suchych plam krwi pacjenta (DBS), zbudowanie zintegrowanego modelu współzmiennych farmakokinetyki sunitynibu i erlotynibu oraz zdefiniowanie algorytm dawkowania zarówno sunitynibu, jak i erlotynibu w oparciu o indywidualny fenotyp CYP.

Punkty końcowe badania:

Główny punkt końcowy:

• Wykazanie, że indywidualny klirens sunitynibu lub erlotynibu jest istotnie wyższy u pacjentów z fenotypem o wysokiej aktywności CYP3A4/1A2.

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Określenie korelacji między fenotypem CYP a toksycznością związaną z leczeniem.
• Ocena wykonalności bioanalizy leków z suchych plam krwi pacjenta (DBS).
• Zbudowanie zintegrowanego modelu współzmiennych farmakokinetyki sunitynibu i erlotynibu w celu określenia ilościowego związku między aktywnością fenotypu CYP a ekspozycją na lek.
• Zdefiniowanie algorytmu dawkowania zarówno sunitynibu, jak i erlotynibu na podstawie indywidualnego fenotypu CYP przy użyciu symulacji danych na wcześniej zdefiniowanym modelu współzmiennych populacji.

Projekt próbny:

Prospektywne, nierandomizowane, farmakologiczne badanie kohortowe.

Główne kryteria wyboru

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak nerki (sunitynib), nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego (sunitynib) lub niedrobnokomórkowy rak płuca (erlotynib)
• Zarówno wczesne, jak i zaawansowane stadium nowotworu
• Wskazania do stosowania terapeutycznego sunitynibu lub erlotynibu
• Pisemna świadoma zgoda i chęć poddania się badaniu PK
• Odpowiednia funkcja narządów
• Brak jednoczesnej radioterapii lub systemowego leczenia przeciwnowotworowego innym lekiem

Czas trwania badania Przewiduje się, że niniejsze badanie rozpocznie się w czerwcu 2011 r. i obejmie łącznie 60 pacjentów (co najmniej 25 pacjentów dla każdego sunitynibu i erlotynibu). Oczekuje się, że badanie zakończy się naliczaniem pacjentów w grudniu 2013 r.

Rozważania statystyczne Badanie ma na celu wykazanie liniowej odwrotnej zależności między indywidualnym fenotypem CYP a całkowitym AUC leku w stanie stacjonarnym (odpowiednio sunitynib plus SU12662 i erlotynib plus OSI-420), przy czym CYP1A2 odpowiada jedynie za metabolizm erlotynibu. Przy włączeniu 60 pacjentów, badanie ma moc 90% pozwalającą na wykrycie istotnego związku pomiędzy aktywnością fenotypu CYP a AUC sunitynibu/erlotynibu w stanie stacjonarnym, ze współczynnikiem regresji > 0,4 ​​dla hipotezy H1 (i akceptacja współczynnik regresji >0,1 dla hipotezy H0) na poziomie istotności 5%.

Leczenie próbne Sunitynib: 50 mg p.o. codziennie przez 4 z 6 tygodni lub 37,5 mg dziennie nieprzerwanie do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody.

Erlotynib: 150 mg p.o. codziennie do czasu progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody.

Potencjalny wynik badania Badanie to stanowi znaczący wkład w globalne wysiłki na rzecz bardziej zindywidualizowanego leczenia przeciwnowotworowego. Jeśli się powiedzie, będziemy w stanie opracować zalecenia dotyczące dawkowania sunitynibu i erlotynibu w oparciu o prosty test narkotykowy.