Évaluation de la pharmacocinétique du GSK1278863 et de ses métabolites chez les sujets normaux et les insuffisants rénaux

Critère d'intégration:

Tous les participants à l'étude

Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

• Adultes âgés de 18 à 75 ans au moment du dépistage.
• Un sujet féminin est éligible pour participer s'il est en âge de procréer et doit accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception décrites dans le protocole. Ce critère doit être suivi du moment du dépistage jusqu'à la fin de la visite de suivi. OU Potentiel de non-procréation tel que défini dans le protocole.
• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception du protocole. Ce critère doit être suivi depuis le moment de la première dose du produit expérimental jusqu'à la fin de la visite de suivi.
• Évaluation médicale satisfaisante basée sur les antécédents médicaux, les antécédents de médication, l'examen physique et les données de laboratoire clinique obtenues lors de la visite de dépistage.
• Poids corporel ≥ 45 kg et ≤ 140 kg au dépistage. Pour les sujets de stade 5, le poids corporel est le poids sec après hémodialyse.
• QTcF < 450 ms ; OU QTcF < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche. Celles-ci doivent être basées sur la moyenne des valeurs en triple obtenues sur une brève période d'enregistrement lors du dépistage et de la prédose le jour 1.
• Vitamine B12 et folate au-dessus de la limite inférieure de la normale lors du dépistage.
• Le sujet est mentalement et légalement capable de se conformer aux exigences et aux restrictions du protocole et a fourni un consentement éclairé signé avant de participer à toute procédure spécifique au protocole, y compris les procédures de dépistage.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets ayant une fonction rénale normale

• A une clairance de la créatinine normale (CLCR) via l'équation de Cockcroft-Gault, en utilisant la créatinine sérique et les données démographiques, obtenues lors du dépistage. Les sujets normaux ne doivent pas avoir plus de traces de sang ou de protéines lors de l'analyse d'urine de dépistage.
• Une valeur d'hémoglobine lors du dépistage est supérieure à la limite inférieure de la plage de référence pour le laboratoire local et inférieure ou égale à 16,0 g/dL
• Pas plus que des traces de sang lors d'une analyse d'urine de dépistage
• Les valeurs de laboratoire pour lesquelles des critères spécifiques ne sont pas définis dans les critères d'inclusion et d'exclusion de cette étude doivent être dans la plage normale ou jugées non cliniquement significatives. Un sujet normal avec une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence peut être inclus uniquement si l'investigateur et le GSK Medical Monitor conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude, ou l'intégrité de l'étude.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets atteints d'insuffisance rénale

• A une fonction rénale de stade 3 ou 4 (ne recevant pas de dialyse) telle que déterminée par le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) calculé par l'équation abrégée MDRD OU a une fonction rénale de stade 5 (insuffisance rénale terminale) et a suivi un traitement d'hémodialyse stable prévu trois fois par semaine pendant 3 mois avant le dépistage et la valeur de la créatinine sérique lors de la visite du jour -1 doit être à +/- 20 % de la valeur de dépistage.
• Est par ailleurs considéré comme cliniquement stable en ce qui concerne l'insuffisance rénale sous-jacente telle que déterminée par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et l'ECG.
• a des résultats de tests de laboratoire clinique qui sont considérés comme cliniquement stables de l'avis de l'investigateur, en particulier si l'anomalie clinique ou le paramètre de laboratoire est jugé associé à l'insuffisance rénale sous-jacente du sujet.
• a AST, ALT, phosphatase alcaline et bilirubine < ou = 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Répond aux critères d'agent de stimulation de l'érythropoïèse (ASE) suivants : le sujet est naïf d'ASE OU le sujet a un intervalle ESA programmé qui est ≤ 7 jours, le traitement par ASE doit être interrompu pendant au moins 7 jours OU le sujet a un intervalle ESA programmé qui est > 7 jours, le traitement ASE doit être interrompu pendant au moins la durée de l'intervalle prévu (par ex. interrompu ≥ 14 jours pour un intervalle ESA programmé de 14 jours) ET le sujet ne reprendra pas le traitement ESA avant la fin de la visite de suivi.
• A une valeur d'hémoglobine : Pour les sujets naïfs d'ASE : ≤ 11,0 g/dL ou les sujets recevant un traitement ASE en cours : ≤12,0 g/dL lors de la sélection avec une valeur de contrôle de ≤11,0 g/dL après l'arrêt approprié de l'ASE selon le critère d'inclusion sur l'utilisation des ASE et avant de commencer le dosage du produit expérimental.

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

Tous les participants à l'étude

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif à l'anticorps de l'hépatite C lors du dépistage.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Hypertension non contrôlée (TA diastolique> 100 mmHg ou TA systolique> 160 mmHg au dépistage.
• Un dépistage positif des drogues d'abus et de l'alcool.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude, comme décrit dans le protocole.
• Antécédents d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois suivant l'étude au-delà de 20 cigarettes par jour ou équivalent.
• Antécédents d'abus de drogues ou de dépendance dans les 6 mois suivant l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des produits expérimentaux ou à leurs composants ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental (celui qui est le plus long).
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine (si l'unité de recherche clinique utilise l'héparine pour maintenir la perméabilité de la canule intraveineuse).
• Antécédents de thrombose définie comme thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire ou autre affection liée à la thrombose dans l'année précédant le dépistage.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigu dans l'année précédant le dépistage
• Sujets présentant une affection préexistante interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale et/ou la fonction hépatique qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion du produit expérimental. Des exemples de conditions qui pourraient interférer avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale comprennent la cholécystectomie, la chirurgie de pontage gastro-intestinal, la gastrectomie partielle ou totale, la résection de l'intestin grêle, la vagotomie, la malabsorption, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la sprue coeliaque. Des exemples de conditions qui pourraient interférer avec la fonction hépatique comprennent le syndrome de Gilbert.
• Preuve d'ulcère peptique, duodénal ou oesophagien actif lors du dépistage.
• Antécédents de saignement rectal chronique.
• Sujets atteints de polykystose rénale.
• Sujets atteints d'une maladie inflammatoire chronique pouvant avoir un impact sur l'érythropoïèse (par exemple, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie coeliaque).
• Sujets atteints d'une maladie pulmonaire chronique nécessitant un supplément d'oxygène.
• Patients avec un diagnostic d'hypertension artérielle pulmonaire.
• Sujets atteints d'insuffisance cardiaque de classe III ou de classe IV, tels que définis par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
• Sujets post-transplantation rénale avec greffe fonctionnelle. Remarque : Les sujets ayant échoué à la greffe et qui sont de retour sous hémodialyse sont éligibles pour participer à cette étude, mais ne doivent pas prendre de médicaments immunosuppresseurs au cours des 3 derniers mois au moment du dépistage.
• Malignité active ou diagnostic de malignité dans les 5 ans précédant le dépistage (à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité avec succès).
• Antécédents de maladie oculaire vasculaire proliférative (par exemple, maladie choroïdienne ou rétinienne, telle que la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge ou la rétinopathie diabétique proliférative ou l'œdème maculaire humide) sur la base d'une confirmation verbale ayant eu un examen ophtalmologique dans les 12 mois suivant le dépistage.
• Femelles enceintes déterminées par un test bêta-hCG sérique positif au dépistage et au jour -1.
• Femelles en lactation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures, ou les restrictions de style de vie et/ou alimentaires décrites dans le consentement éclairé et selon les directives du personnel du site.
• Consommation de vin rouge, de pamplemousse (jus), d'orange sanguine (jus), de carambole, d'oignons, de chou frisé, de brocoli, de haricots verts ou de pommes à partir de 7 jours avant la première dose du produit expérimental, sauf si l'investigateur et GSK Medical Monitor cela n'interférera pas avec les procédures d'étude et ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Le sujet est soit un membre de la famille immédiate d'un chercheur participant, coordinateur de l'étude, employé d'un chercheur ; ou est un membre du personnel menant l'étude.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets ayant une fonction rénale normale

• Les valeurs des paramètres hématologiques lors du dépistage sont en dehors de la plage de référence et jugées cliniquement significatives par l'investigateur ou le moniteur médical GSK.
• Les valeurs des tests suivants au dépistage sont : - TIBC : hors gamme de référence et fer sérique : hors gamme de référence et ferritine sérique : hors gamme de référence.
• Utilisation ou utilisation planifiée de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre qui est interdit tel que défini dans le protocole dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le premier dose de produit expérimental jusqu'à la fin de la visite de suivi, sauf si, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets atteints d'insuffisance rénale

• Les valeurs de ferritine et de transferrine au dépistage pour les sujets insuffisants rénaux sont : saturation de la transferrine ≥ 20 % et ferritine sérique < 100 μg/L
• Prendre un médicament ou un supplément interdit (à l'exception des vitamines ou minéraux approuvés dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du produit expérimental jusqu'à l'achèvement de la visite de suivi, à moins que, de l'avis de l'investigateur et du sponsor, le médicament n'interfère pas avec l'étude. Les médicaments suivants sont spécifiquement interdits du dépistage à la visite de suivi : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les médicaments immunosuppresseurs et les médicaments utilisés pour traiter les tumeurs malignes.