Bewertung der Pharmakokinetik von GSK1278863 und Metaboliten bei normalen Probanden und Probanden mit Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

Alle Studienteilnehmer

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

• Erwachsene zwischen 18 und 75 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.
• Eine weibliche Versuchsperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie im gebärfähigen Alter ist und der Anwendung einer der im Protokoll beschriebenen Verhütungsmethoden zustimmen muss. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt des Screenings bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs eingehalten werden. ODER Nicht gebärfähiges Potenzial gemäß Definition im Protokoll.
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis des Prüfpräparats bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs eingehalten werden.
• Zufriedenstellende medizinische Beurteilung basierend auf der Krankengeschichte, der Medikamentengeschichte, der körperlichen Untersuchung und den klinischen Labordaten, die beim Screening-Besuch erhoben wurden.
• Körpergewicht ≥ 45 kg und ≤ 140 kg beim Screening. Bei Probanden im Stadium 5 entspricht das Körpergewicht dem Trockengewicht nach der Hämodialyse.
• QTcF < 450 ms; ODER QTcF < 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock. Diese sollten auf dem Durchschnitt der dreifachen Werte basieren, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum beim Screening und bei der Vordosierung am ersten Tag ermittelt wurden.
• Vitamin B12 und Folsäure liegen beim Screening über der unteren Normgrenze.
• Der Proband ist geistig und rechtlich in der Lage, die Anforderungen und Einschränkungen des Protokolls einzuhalten und hat vor der Teilnahme an protokollspezifischen Verfahren, einschließlich Screening-Verfahren, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgegeben.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Probanden mit normaler Nierenfunktion

• Hat eine normale Kreatinin-Clearance (CLCR) gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin und demografischen Daten, die beim Screening ermittelt wurden. Normale Probanden sollten bei der Screening-Urinanalyse nicht mehr als Spuren von Blut oder Protein aufweisen.
• Ein Hämoglobinwert beim Screening ist größer als die Untergrenze des Referenzbereichs für das örtliche Labor und kleiner oder gleich 16,0 g/dl
• Nicht mehr als Spuren von Blut bei der Screening-Urinanalyse
• Laborwerte, für die in den Einschluss- und Ausschlusskriterien dieser Studie keine spezifischen Kriterien definiert sind, müssen im normalen Bereich liegen oder als nicht klinisch signifikant gelten. Ein normaler Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs darf nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer und der medizinische GSK-Monitor übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe oder die Integrität davon nicht beeinträchtigt die Studium.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

• Hat eine Nierenfunktion im Stadium 3 oder 4 (erhält keine Dialyse), bestimmt durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet durch die abgekürzte MDRD-Gleichung ODER hat eine Nierenfunktion im Stadium 5 (Nierenversagen im Endstadium) und war für eine stabile Hämodialysebehandlung geplant dreimal wöchentlich für 3 Monate vor dem Screening und der Serumkreatininwert am Tag -1-Besuch muss innerhalb von +/- 20 % des Screening-Werts liegen.
• Gilt ansonsten als klinisch stabil im Hinblick auf eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und EKG festgestellt.
• über klinische Labortestergebnisse verfügt, die nach Ansicht des Prüfers als klinisch stabil gelten, insbesondere wenn die klinische Anomalie oder der Laborparameter als mit der zugrunde liegenden Nierenfunktionsstörung des Probanden verbunden angesehen wird.
• hat AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin < oder = 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Erfüllt die folgenden Kriterien für Erythropoese-stimulierende Mittel (ESA): Der Proband ist ESA-naiv ODER der Proband hat ein geplantes ESA-Intervall, das ≤ 7 Tage beträgt. Die ESA-Behandlung muss für mindestens 7 Tage unterbrochen werden ODER der Proband hat ein geplantes ESA-Intervall, das ≤ 7 Tage beträgt > 7 Tage muss die ESA-Behandlung mindestens für die geplante Intervalllänge (z. B. ≥ 14 Tage für ein geplantes 14-tägiges ESA-Intervall abgebrochen) UND der Proband wird die ESA-Behandlung erst nach Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs wieder aufnehmen.
• Hat einen Hämoglobinwert: Für ESA-naive Probanden: ≤11,0 g/dl oder Probanden, die eine laufende ESA-Behandlung erhalten: ≤12,0 g/dl beim Screening mit einem erneuten Kontrollwert von ≤11,0 g/dl nach entsprechendem ESA-Absetzen gemäß dem Einschlusskriterium am Verwendung von ESAs und vor Beginn der Dosierung von Prüfpräparaten.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Alle Studienteilnehmer

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie beim Screening.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck >100 mmHg oder systolischer Blutdruck >160 mmHg beim Screening.
• Ein positives Drogen- und Alkoholscreening.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, wie im Protokoll beschrieben.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Konsums tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, mehr als 20 Zigaretten pro Tag oder gleichwertig.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Drogenabhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach der Studie.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeiten gegenüber einem der Prüfpräparate oder Bestandteilen davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein experimentelles Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (was auch immer länger ist).
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie (wenn die klinische Forschungseinheit Heparin verwendet, um die Durchgängigkeit intravenöser Kanülen aufrechtzuerhalten).
• Thrombose in der Anamnese, definiert als tiefe Venenthrombose, Schlaganfall, Lungenembolie oder andere thrombosebedingte Erkrankungen innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder eines akuten Koronarsyndroms innerhalb eines Jahres vor dem Screening
• Personen mit einer Vorerkrankung, die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts und/oder die Leberfunktion beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Prüfpräparats beeinträchtigen könnte. Beispiele für Erkrankungen, die die normale Magen-Darm-Anatomie oder -Motilität beeinträchtigen könnten, sind Cholezystektomie, Magen-Darm-Bypass-Operation, teilweise oder vollständige Gastrektomie, Dünndarmresektion, Vagotomie, Malabsorption, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Zöliakie. Beispiele für Erkrankungen, die die Leberfunktion beeinträchtigen könnten, sind das Gilbert-Syndrom.
• Nachweis einer aktiven Magen-, Zwölffingerdarm- oder Speiseröhrengeschwürerkrankung beim Screening.
• Vorgeschichte chronischer rektaler Blutungen.
• Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung.
• Personen mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, die die Erythropoese beeinträchtigen könnten (z. B. Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Zöliakie).
• Personen mit chronischer Lungenerkrankung, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen.
• Patienten mit der Diagnose pulmonaler arterieller Hypertonie.
• Probanden mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Patienten nach einer Nierentransplantation mit funktionierendem Transplantat. Hinweis: Personen, bei denen eine Transplantation fehlgeschlagen ist und die wieder einer Hämodialyse unterzogen werden, können an dieser Studie teilnehmen, sollten jedoch in den letzten 3 Monaten beim Screening keine immunsuppressiven Medikamente eingenommen haben.
• Aktive Malignität oder Diagnose einer Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (ausgenommen erfolgreich behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom).
• Vorgeschichte einer proliferativen vaskulären Augenerkrankung (z. B. Aderhaut- oder Netzhauterkrankung, wie neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration oder proliferative diabetische Retinopathie oder feuchtes Makulaödem), basierend auf einer mündlichen Bestätigung, dass innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt wurde.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum-Beta-hCG-Test beim Screening und am Tag -1.
• Stillende Weibchen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die Verfahren oder Lebensstil- und/oder Ernährungseinschränkungen einzuhalten, die in der Einverständniserklärung dargelegt sind und vom Personal vor Ort angewiesen wurden.
• Verzehr von Rotwein, Grapefruit (Saft), Blutorange (Saft), Sternfrüchten, Zwiebeln, Grünkohl, Brokkoli, grünen Bohnen oder Äpfeln ab 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, sofern nicht nach Meinung des Prüfarztes und Der GSK Medical Monitor wird dadurch nicht in die Studienabläufe eingreifen und die Sicherheit der Probanden nicht gefährden.
• Der Proband ist entweder ein unmittelbares Familienmitglied eines teilnehmenden Prüfers, ein Studienkoordinator oder ein Mitarbeiter eines Prüfers. oder ist ein Mitarbeiter, der die Studie durchführt.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden mit normaler Nierenfunktion

• Die Werte der hämatologischen Parameter beim Screening liegen außerhalb des Referenzbereichs und werden vom Prüfer oder vom GSK Medical Monitor als klinisch signifikant erachtet.
• Die Werte der folgenden Tests beim Screening liegen: - TIBC: außerhalb des Referenzbereichs und Serumeisen: außerhalb des Referenzbereichs und Serumferritin: außerhalb des Referenzbereichs.
• Verwendung oder geplante Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, die gemäß der Definition im Protokoll verboten sind, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem ersten Dosis des Prüfpräparats bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs, es sei denn, nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion

• Die Werte für Ferritin und Transferrin beim Screening auf Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind: Transferrinsättigung ≥ 20 % und Serumferritin < 100 μg/L
• Einnahme eines verbotenen Medikaments oder Nahrungsergänzungsmittels (mit Ausnahme zugelassener Vitamine oder Mineralien innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats bis Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs, es sei denn, der Prüfer und Sponsor sind der Meinung, dass das Medikament die Studie nicht beeinträchtigt. Die folgenden Medikamente sind vom Screening bis zur Nachuntersuchung ausdrücklich ausgeschlossen: nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) sowie Immunsuppressiva und Medikamente zur Behandlung bösartiger Erkrankungen.